Блокаторы серотониновых рецепторов. Агонисты серотониновых рецепторов Обратимые ингибиторы монооксидазы А

Нормальная эякуляции - выброс семенной жидкости из наружного отверстия уретры, сопровождающийся оргазмом через определенное время после начала сексуальной стимуляции. На основании этого следует разделять такие понятия, как задержка эякуляции, анэякуляция, аноргазмия и ретроградная эякуляция. Если при задержке эякуляции последняя происходит по прошествии продолжительного времени, то при анэякуляции не отмечается выброса семенной жидкости, хотя это нарушение не исключает оргазма. Ретроградная эякуляция предполагает выброс семенной жидкости в сторону мочевого пузыря, что для больного будет выглядеть как отсутствие эякуляции.

Этиологические факторы нарушений эякуляции

Психогенные - задержка эякуляции обусловленные психологическими нарушениями
Пороки развития шейки мочевого пузыря - киста Мюллерова протока, аномалии Вольфова протока
Ятрогенные: обусловленные нарушением анатомии - трансуретральная резекция простаты, инцизия шейки мочевого пузыря, радикальная цистэктомия, простатэктомия обусловленные неврологическими нарушениями - проктоколэктомия, аневризмэктомия брюшного отдела аорты, парааортальная лимфаденэктомия
Нейрогенные - дабетическая нейропатия, болезнь Паркинсона, рассеяный склероз, травмы спинного мозга
Инфекционные - уретрит, туберкулез мочеполовой системы, шистосомоз
Эндокринные - гипогонадизм, гипотиреоидизм
Лекарственные, алиментарные - прием тиазидных диуретиков, трициклических антидепрессантов и ингибиторов обратного захвата серотонина, фенотиазина, злоупотребление алкоголем

Задержка эякуляции и анэякуляция

Задержка эякуляции встречается значительно реже, чем ускоренное семяизвержение. Расстройство может носить постоянный характер, а может отмечаться время от времени. Задержка семяизвержения отмечено у 1,5 из 1000 мужчин. При этом около 75% мужчин с задержкой эякуляции могут достичь оргазма путем мастурбации. Характерной чертой таких пациентов является отсутствие проблем в достижении и поддержании эрекции.
Следует дифференцировать физиологические и патофизиологические факторы задержки семяизвержения. В первом случае данное нарушение является следствием унаследованных генетических особенностей, проявившихся в ходе нормального процесса полового созревания. К патофизиологическим факторам относят травмы, заболевания, хирургические вмешательства, которые повлияли на нормальный физиологический процесс эякуляции. При этом анэякуляция - крайняя форма задержки семяизвержения, при котором последнее не наступает в течение столь длительного времени, что пациент и его партнер прекращают половой акт.

Описано множество психогенных причин задержки эякуляции. К ним относится агрессия, аггравация, боязнь беременности и другие. Кроме того, у некоторых мужчин соображения морально-этического характера могут оказывать влияние на продолжительность полового акта. Кроме того, существует понятие «аутосексуальной» ориентации, когда мужчина с задержкой семяизвержения отмечает гораздо более выраженное возбуждение и удовлетворение от мастурбации, чем при обычном половом акте.

Диагностика

Учитывая высокую вариабельность сексуальных проявлений, не описано нормативных критериев продолжительности полового акта. Принято считать нормальным достижение семяизвержения в течение 3-8 минут с момента пенетрации. Задержка семяизвержения более чем на 20-30 минут вызывает дискомфорт у пациента и заставлять его воздерживаться от половых контактов является патологической задержкой эякуляции.

Задачей диагностики является выявление возможных физиологических и психологических причин заболевания. Ведущее значение имеет анамнез, особенно медицинский, факт приема фармакологических препаратов, а также данные осмотра наружных половых органов. При отсутствии очевидных соматических причин, показано тщательное психосексуальное обследование.

Лечение

Лечебная тактика во многом зависит от этиологии. Психогенные расстройства устраняются с привлечением партнера. Терапия основана на следующих принципах:

Сексуальное обучение включает разъяснение особенностей оргазменной функции, избавление пациента от имеющихся у него мифов, обучение стимулирующим методикам, пусковым моментам оргазма.
Уменьшение эффекта ожидания неудачи достигается запретом эякуляции во время мастурбации и связанной с партнером сексуальной активности
Генитальная ориентированность стимуляции, усиление ее. Иногда рекомендуется прибегать к анальной стимуляции.
Коррекция эмоционального действия оргазма в глазах партнера, эффективно в том случае когда пациент опасается потери эмоционального контроля в момент достижения оргазма, что, как ему кажется, должно смущать партнера.

Неврологические нарушения успешно корректируются путем электростимуляции, однако при этом треть достигнутых эякуляций является ретроградными. В такой ситуации многие пары прибегают к искусственному оплодотворению.

Фармакотерапия

В основе лекарственной терапии замедленного семяизвержения лежит воздействие на центральный дофаминэргический и антисеротонинэргический механизмы. Используются следующие препараты:

Антагонисты 5-Н рецепторов серотонина (ципрогептадин) могут быть рекомендованы в дозе 2-16 мг в качестве постоянной или периодической терапии.

Дофаминэргические препараты (амантадин) является непрямым стимулятором центральных и периферических дофаминэргических нервных окончаний и может усиливать сексуальный ответ. Есть сообщения об успешном применении препарата в дозе 100-200 мг в случаях задержки эякуляции и аноргазмии, обусловленных приемом антидепрессантов.

Йохимбин является альфа-2 антагонистом, альфа-1 агонистом и блокатором кальциевых каналов. Для предотвращения замедленной эякуляции примеянется в дозе 10 мг за 90 минут до полового акта в случаях кломипрамин-индуцированной аноргазмии.

Агонисты 5-НТ1А рецепторов (буспирон) - в дозе 15-60 мг устраняет замедленную эякуляцию у 8 из 10 больных, в том случае если данное нарушение обусловлено тревожными расстройствами.

Ингибиторы обратного захвата дофамина (бупропион) - эффективны в 66% случаев анэякуляции, вызванной приемом антидепрессантов.

Ретроградная эякуляция

Данное нарушение эякуляции характеризуется выбросом семенной жидкости в проксимальном направлении, в мочевой пузырь.

Причиной развития ретроградного семяизвержения могут быть следующими:

Врожденные пороки развития задней уретры и шейки мочевого пузыря: клапаны уретры, врожденные аномалии мочепузырного треугольника, экстрофия мочевого пузыря.
Приобретенные нарушения нормального строения: стриктуры уретры, склероз шейки мочевого пузыря
Ятрогенные нарушения: трансуретральная резекция простаты, инцизия шецки мочевого пузыря, череспузырная аденомэктомия, ретроперитонеальная лимфаденэктомия (обычно по поводу семиномы), симпатэктомия, колоректальная или анальная хирургия.
Неврологические причины: травмы спинного мозга, рассеяный склероз, диабетическая нейропатия.
Фармакологические причины: Антигепертензивные препараты, альфа-блокаторы, антипсихотические средства и все антидепрессанты, которые приводят к частичному параличу шейки мочевого пузыря.
Идиопатические причины: В случаях, когда установить этиологический фактор не удалось.

Диагноз ретроградной эякуляции устанавливается при выявлении сперматозоидов при проведении постэякуляторного анализа мочи.

Лекарственная терапия может быть эффективна при отсутствии анатомических и неврологических нарушений. Обычно используют следующие препараты:

Эфедрина сульфат 10-15 мг х 4 раза в сутки
Мидодрин 5 мг х 3 раза в сутки
Бромфенирамина малеат 8 мг х 2 раза в сутки
Имипрамин 25-75 мг х 3 раза в сутки
Дезипрамин 50 мг через день

Если причиной ретроградной эякуляции являются врожденные, приобретенные или ятрогенные изменения в шейке мочевого пузыря, иногда прибегают к специальным хирургическим методикам коррекции. Это применяется достаточно редко, поскольку существуют простые и эффективные методики получения семенной жидкости для использования ее во вспомогательных репродуктивных технологиях.

Болезненная эякуляция или одиноргазмия представляет собой полиэтиологическое расстройство, обусловленный наличием аденомы простаты, инфекции, обострением хронического простатита, синдрома хронической тазовой боли, везикулита, обструкции эякуляторных протоков. Также встречается во время терапии антидепрессантами, альфа-адреноблокаторами и зависит от дозировки вышеуказанных препаратов.

Основными классами рецепторов, участвующих в регуляции моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), являются холинергические, адренергические, допаминергические, серотониновые, мотилиновые и холецистокининовые. Препараты, применяемые при депрессивных и тревожных расстройствах, панических атаках и других вегетативных дисфункциях, действуют на те же рецепторы, которые отвечают за моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечной трубки. Регулирование деятельности гладкой мускулатуры и подвижности кишечника происходит на нескольких уровнях. Гормоны и нейротрансмиттеры являются доминирующими компонентами, которые прямо или косвенно воздействуют на гладкомышечные клетки. Постпрандиальный эндокринный ответ включает в себя выработку инсулина, нейротензина, холецистокинина (ХХК), гастрина, глюкагоноподобных пептидов (ГПП-1 и ГПП-2), глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП, ранее известный как желудочный ингибиторный пептид) , данные об эффектах нейромедиаторов и гормонов представлены в табл. 1. Например, ХХК выделяется в проксимальных отделах тонкой кишки и непосредственно влияет на сокращение мышечных клеток желчного пузыря и нейромедиированную релаксацию мышц клеток сфинктера Одди, которая опосредуется через ГИП нервно-мышечные соединения.

В настоящей статье особое внимание уделено серотонинергическим рецепторам, которые являются одними из важных регуляторов кишечной перистальтики. Серотонин, или 5-гидрокситриптамин (5-HT), — моноаминовый нейромедиатор, который является главным посредником в физиологии психологического состояния и настроения человека, а также одним из регуляторов функции сосудов и желудочно-кишечной моторики. 5-HT, как известно, представлен в тромбоцитах, ЖКТ и центральной нервной системе человека и животных . Серотонин вырабатывается в организме человека из поступившей с пищей аминокислоты триптофана — так как именно она нужна для непосредственного синтеза серотонина в синапсах; второй путь выработки серотонина связан с поступлением глюкозы с углеводной пищей, которая стимулирует выброс инсулина в кровь, далее происходит катаболизм белка в тканях, что также приводит к повышению уровня триптофана в крови.

На основе биохимических и фармакологических критериев 5-HT-рецепторы подразделяются на семь основных подтипов, пять из которых находятся в кишечных нейронах, энтерохром-аффинных (ЭХ) клетках и в гладкой мускулатуре ЖКТ — это 5-HT 1 , 5-HT 2 , 5-HT 3 , 5-НТ 4 и 5-HT 7 . Около 80% от общего количества 5-НТ-рецепторов находятся в ЭХ-клетках кишечника, где они принимают участие в кишечной перистальтике через несколько подтипов 5-HT-рецепторов . За исключением 5-HT 3 -рецепторов, лиганда закрытого ионного канала, все 5-HT-рецепторы связываются с рецепторами G-белка, которые активируют внутриклеточные реакции второго каскада, стимулируя возбуждающие или тормозные реакции в ЖКТ . Серотонин обладает хорошо изученным воздействием на кишечную моторику, секрецию и сенситивность через центральные и периферические нейромедиаторные пути, что делает его ключевым фармакологическим средством, применяемым в лечении моторных нарушений ЖКТ . Серотонин высвобождается из ЭХ-клеток в ответ на химическое или механическое раздражение слизистой оболочки или в ответ при экспериментальных моделях стресса . Серотонин синтезируется и хранится не только в ЭХ-клетках (90%), но и в нейронах кишечника (10%). Как говорилось выше, 5-HT выделяется в кровь после приема пищи и в ответ на изменения давления в кишечной стенке, а также при воздействии вредных раздражителей , а затем поступает в просвет кишечника и далее в его стенки из базолатерального депо ЭХ-клеток . 5-HT стимулирует круговые и продольные мышцы желудка, двенадцатиперстной кишки и тощей кишки . Важно стратегическое расположение ЭХ-клеток в непосредственной близости от сенсорных нервных окончаний слизистой оболочки кишечника, интерганглионарных нейронов и синапсов двигательных возбуждающих и тормозных нейронов. Серотонин увеличивает сокращение амплитуды мышц желудка, двенадцатиперстной кишки, тощей кишки и подвздошной кишки . В тонкой кишке 5-HT стимулируют круговые сокращения мышц в течение первой манометрической фазы, вызываемые сокращения распространяются, становятся более частыми и активируют быстрые моторные комплексы . В толстой кишке серотонин стимулирует подвижность на протяжении всей длины, вызывая фазовые сокращения, но не гигантские двигательные комплексы . Кишечные гладкомышечные ритмические колебания определяются спонтанной активностью интерстициальных клеток Кахаля, которые работают как кардиостимулятор для клеток в ЖКТ . Кишечная нервная система (КНС) состоит из полуавтономных эффекторных систем, которые связаны с центральной вегетативной системой. При освобождении серотонина из энтерохромаффинных клеток происходит инициация вагусных рефлексов — перистальтических, выделительных, сосудорасширяющих, ноцицептивных. Парасимпатический и симпатический отделы вегетативной нервной системы образуют КНС через афферентные и эфферентные связи. Текущие двунаправленные отношения рефлекторной дуги «мозг-кишка» с участием 5-HT оказывают существенное влияние на эффекторные системы. Нарушенная 5-HT-трансмиссия может привести к возникновению как кишечных, так и внекишечных проявлений синдрома раздраженного кишечника (СРК) .

Степень участия в функциональной перистальтической активности ЖКТ различных 5-HT подразделяется следующим образом — 5-HT 3 — 65%, 5-НТ 4 — 85% и 5-HT 7 — 40%. В сочетании антагонисты этих рецепторов, приведенные в парах, способны уменьшить перистальтическую активность кишечника примерно на 16% (5-HT 3 + 5-HT4), на 70% (5-HT 3 + 5-HT 7) и на 87% (5-HT 4 + 5-HT 7), а одновременное введение всех трех антагонистов неизбежно блокирует всю перистальтическую активности. Таким образом, 5-HT-рецепторы играют ключевую роль в модуляции кишечной перистальтики с одновременной блокадой трех рецепторов и подавляют перистальтическую активность. Среди 5-HT-рецепторов ЖКТ подтип 5-HT 4 наиболее функционально важен для перистальтики, а 5-HT 3 - и 5-HT 7 -рецепторы играют несколько менее активную роль в этом процессе, что отражено в табл. 2 и на рис. 1 .

5-HT 4 -агонисты были доступны с введением в клиническую практику метоклопрамида в 1964 г. Этот препарат является антагонистом дофаминовых D 2 - и 5-HT 3 -рецепторов, а также агонистом 5-HT 4 -рецепторов и до сих пор широко используется во всем мира. Его успех привел к разработке альтернативных молекул, которые не влияют на D 2 -рецепторы, устраняя тем самым такие неблагоприятные события, как акатизия и экстрапирамидные двигательные расстройства.

Серотониновые рецепторы, в частности, 5-HT 3 и 5-НТ 4 , участвуют в сенсорных и рефлекторных реакциях на раздражители при гастроинтестинальных расстройствах, обусловливая такие проявления, как рвота, запор или диарея, нарушения пищевого поведения, боли в животе, измененные сенсомоторные рефлексы . Было высказано предположение, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) могут влиять на функцию 5-HT 3 -рецепторов, а также могут улучшить симптоматику СРК и сопутствующей депрессии у пациентов. Согласно ряду исследований и обзоров , трициклические антидепрессанты (амитриптилин, Мелипрамин), антидепрессанты ряда СИОЗС, такие как флуоксетин, пароксетин, циталопрам, кломипрамин, литоксетин, тразодон, и ряда селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) (дулоксетин) улучшают симптомы СРК. Долгосрочные побочные эффекты данной терапии являются общими для лечения антидепрессантами и связаны с антихолинергическим, серотонинергическим, седативным, антигистаминым и альфа-адренергическим эффектами. Эти эффекты необходимо учитывать при выборе подхода к лечению, поскольку описанные выше препараты влияют на моторику кишечника, функция кишечника пациента также должна учитываться при выборе серотонинергических препаратов (рис. 2) .

Как указывалось ранее, 5-HT 1 -, 5-HT 3 - и 5-НТ 4 -подтипы рецепторов играют важную роль в двигательных, чувствительных и секреторных функциях ЖКТ. Препараты, непосредственно влияющие на 5-HT-рецепторы, в отличие от трициклических антидепрессантов и СИОЗС, модулируют 5-гидрокситриптамин (5-HT) путем связывания с 5-HT-рецепторами, их характеристики отражены в табл. 3. Кишечные функции 5-HT-рецепторов связаны с гладкими мышцами, увеличением количества дефекаций, а также со снижением кишечного транзитного времени . Блокада 5-НТ 3 -рецепторов, в частности противорвотными средствами типа ондансетрона, приводит к запорам . В течение последнего десятилетия были разработаны и испытаны блокаторы 5-НТ 3 -рецепторов — алосетрон и силансетрон при СРК-Д (СРК с диареей). Недавний систематический обзор и метаанализ 11 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) сравнения этих двух 5-НТ 3 -антагонистов с плацебо выявили положительный эффект препаратов . Тем не менее, ряд редких побочных эффектов, включая ишемический колит и тяжелые запоры, привел к тому, что производство алосетрона и исследования по силансетрону были приостановлены . Алосетрон сегодня доступен только по строгим показаниям (в США) для пациенток с тяжелым резистентным СРК с диареей, которые не ответили на первую или вторую линии терапии.

5-HT 4 -агонисты доказали свой терапевтический потенциал для лечения больных с нарушениями моторики ЖКТ. Препараты, у которых отсутствует селективность к 5-HT 4 -рецепторам, имеют ограниченный клинический успех в гастроэнтерологической практике. Например, наряду со сродством к 5-HT 4 -рецепторам, такие препараты, как цизаприд и тегасерод, имеют заметное сродство и к другим рецепторам, каналам или белкам-трансмиттерам. Неблагоприятные кардиоваскулярные события, наблюдаемые при применении этих средств, связаны с их неселективностью и перекрестными эффектами. Систематический обзор и метаанализ показали, что тегасерод превосходит плацебо при лечении запоров, в том числе и при СРК. Большинство исследований, относящихся к тегасероду, проводились с участием женщин, и в результате препарат первоначально был одобрен для лечения СРК-З (СРК с запором) только у женщин. Тем не менее, маркетинг тегасерода был также приостановлен, когда стали сообщаться данные о возможном росте сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий на фоне приема препарата .

Важным событием в клинической фармакологии стало открытие селективного лиганда (лиганд, от лат. ligare — связывать, атом, ион или молекула, связанные с неким центром (акцептором), термин применяется в биохимии для обозначения агентов, соединяющихся с биологическими акцепторами — рецепторами, иммуноглобулинами и др.) к 5-HT 4 -рецептору — прукалоприда (prucalopride). Избирательность этого нового препарата значительно отличает его от старших поколений альтернативных препаратов благодаря сведению к минимуму возможностей побочных эффектов. Кроме того, концепция поиска аналогичных лигандов открывает широкие возможности для дальнейшей разработки лекарственных препаратов и создания агонист-специфических эффектов в различных типах клеток, тканей или органов. Селективный агонист 5-HT 4 -рецепторов прукалоприд является инновационным препаратом с привлекательным профилем безопасности для лечения пациентов, страдающих гипомоторными расстройствами ЖКТ . Прукалоприд имеет высокое сродство и избирательность к 5-HT 4 -рецепторам ЖКТ. За время существования препарата прукалоприд было проведено несколько крупных и долгосрочных исследований, которые позволили в полной мере оценить риски и преимущества использования прукалоприда при хронических запорах . В целом прием прукалоприда был связан с последовательным и значительным улучшением удовлетворенности пациентов в их лечении, по оценке опросника качества жизни при запорах (Patient Assessment of Constipation Quality of Life questionnaire — PAC-QOL). Доля участников, получавших прукалоприд в дозе 2 мг в сутки, которые отметили улучшение ≥ 1 пункт по 5-балльной подшкале PAC-QOL, составила 45,3%, по сравнению с 21,3% среди тех больных, кто получал плацебо (р ≤ 0,001), но число ответчиков почти во всех исследованиях было менее 50%. В ходе других испытаний — PRU-США-11 и PRU-США-13 — не было выявлено никакого существенного различия между прукалопридом и плацебо во всех суррогатных точках. Общая частота нежелательных явлений была статистически достоверно чаще у пациентов, получавших прукалоприд (72%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (59%) (отношение рисков (ОР) 1,21, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,06, 1,38). Неблагоприятные события, которые наиболее часто сообщали пациенты, получавшие прукалоприд, были головная боль (до 30%), тошнота (до 24%), диарея (до 5%), боли в животе и метеоризм (до 23%), головокружение (до 5%) и инфекции верхних дыхательных путей . R. Cinca и соавт. сравнили эффективность, безопасность и влияние на качество жизни макрогола и прукалоприда у 240 женщин с хроническими запорами, которым другие слабительные не обеспечивали адекватную помощь. В этом исследовании макрогол оказался более эффективным для лечения хронического запора, чем прукалоприд, и лучше переносился . В итоге можно сделать вывод, что прукалоприд может назначать врач, имеющий опыт в лечении хронических запоров, женщинам от 18 до 75 лет в том случае, если в их лечении не были эффективны другие слабительные средства.

Важно знать, что не всегда у пациентов бывает дефицит серотонина, в ряде случаев врач может сталкиваться с его избытком. У беспокойных гастроэнтерологических пациентов, которые имеют повышенное содержание серотонина, развивается аэрофагия, что вызывает увеличение воздушного пузыря в желудке и приводит к раздражению рецепторного аппарата . Повышенный уровень серотонина обуславливает частую тошноту и рвоту вследствие активации блуждающего нерва, диарею или спастический запор, гастроинтестинальные панические атаки, головную боль, тремор, гипергидроз, волнение и тревогу, сердцебиение, нестабильное артериальное давление, бессонницу.

Серотонин играет важную роль не только в регуляции моторики и секреции в ЖКТ, усиливая его перистальтику и секреторную активность, но и является фактором роста для некоторых видов симбиотических микроорганизмов, усиливает бактериальный метаболизм в толстой кишке. Сами бактерии толстой кишки также вносят некоторый вклад в секрецию серотонина кишечником, поскольку многие виды симбиотических бактерий обладают способностью декарбоксилировать триптофан. При дисбиозе и ряде других заболеваний толстой кишки продукция серотонина кишечником значительно снижается. Массивное высвобождение серотонина из погибающих клеток слизистой желудка и кишечника при воздействии цитотоксических химиопрепаратов является одной из причин возникновения тошноты и рвоты, а также диареи при химиотерапии злокачественных опухолей .

Трудно переоценить роль серотонина в организме человека. В передней части мозга под воздействием серотонина стимулируются области, ответственные за процесс познавательной активности, а повышение серотонинергической активности создает в коре головного мозга ощущение подъема настроения. Поступающий в спинной мозг серотонин положительно влияет на двигательную активность и тонус мышц, это состояние можно охарактеризовать фразой «горы сверну». Кроме настроения, серотонин «отвечает» за самообладание или эмоциональную устойчивость. Серотонин контролирует восприимчивость мозговых рецепторов к стрессовым гормонам адреналину и норадреналину. У людей с пониженным уровнем серотонина малейшие поводы вызывают обильную стрессовую реакцию. Отдельные исследователи считают, что доминирование особи в социальной иерархии обусловлено именно высоким уровнем серотонина .

Заключение

Когда в организм поступает пища, в том числе содержащая триптофан, увеличивается выработка серотонина, что повышает настроение. Мозг быстро улавливает связь между этими явлениями и, в случае депрессии (серотонинового голодания), незамедлительно «требует» дополнительного поступления пищи с триптофаном или глюкозой. Наиболее богаты триптофаном продукты, которые почти целиком состоят из углеводов, например, хлеб, бананы, шоколад, инжир, курага, финики, изюм, арбузы и т. п. Перечисленные продукты давно известны и как регуляторы кишечной перистальтики. Их дефицит в питании приводит к депрессиям и проблемам ЖКТ, что можно часто наблюдать у людей, соблюдающих строгую низкокалорийную диету. По этой причине прежде чем назначать пациенту лекарственные препараты, повышающие уровень серотонина, необходимо уточнить причину его дефицита. Знание о деталях строения серотониновых рецепторов, несомненно, найдет применение в лечении пациентов некардиотоксичными аналогами серотонина или препаратами, повышающими уровень серотонина, которые будут выполнять свою целебную функцию и окажутся приятны во всех отношениях, например, такие как шоколад . Препараты, повышающие уровень серотонина в синаптической щели и способствующие усилению его эффектов, относятся к группе антидепрессантов. Сегодня они являются одними из самых назначаемых лекарств врачами общей медицинской практики многих стран мира, в том числе Европы и Северной Америки. Своевременное назначение антидепрессантов как в монотерапии, так и в схемах лечения различных заболеваний, позволяет повысить эффективность лечения основного заболевания и улучшить качество жизни пациентов, особенно у пациентов гастроэнтерологического профиля.

Литература

Medhus A. W., Sandstad O., Naslund E. at al. The influence of the migrating motor complex on the postprandial endocrine response // Scand J Gastroenterol. 1999. 34. Р. 1012-1018.
Buchheit K. H., Engel G., Mutschler E., Richardson B. Study of the contractile effect of 5-hydroxytryptamine (5-HT) in the isolated longitudinal muscle strip from guinea-pig ileum. Evidence for two distinct release mechanisms // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1985. 329. Р. 36-41.
Kim D. Y., Camilleri M.
Woollard D. J., Bornstein J. C., Furness J. B. Characterization of 5-HT receptors mediating contraction and relaxation of the longitudinal muscle of guinea-pig distal colon in vitro // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1994. 349. Р. 455-462.
Yamano M., Ito H., Miyata K. Species differences in the 5-hydroxytryptamine-induced contraction in the isolated distal ileum // Jpn J Pharmacol. 1997. 74. Р. 267-274.
De Maeyer J. H., Lefebvre R. A., Schuurkes J. A. 5-HT4 receptor agonists: similar but not the same // Neurogastroenterol Motil. 2008. 20. Р. 99-112.
Hannon J., Hoyer D.
Kim D. Y., Camilleri M. Serotonin: a mediator of the brain-gut connection // Am J Gastroenterol. 2000. 95. Р. 2698-2709.
Berger M., Gray J. A., Roth B. L. The expanded biology of serotonin // Annu Rev Med. 2009. 60. Р. 355-366.
Hannon J., Hoyer D. Molecular biology of 5-HT receptors // Behav Brain Res. 2008. 195. Р. 198-213.
Crowell M. D. Role of serotonin in the pathophysiology of the irritable bowel syndrome // Br J Pharmacol. 2004. 141. Р. 1285-1293.
Gershon M. D. Plasticity in serotonin control mechanisms in the gut // Curr Opin Pharmacol. 2003. 3. Р. 600-607.
Bearcroft C. P., Perrett D., Farthing M. J. Postprandial plasma 5-hydroxytryptamine in diarrhoea predominant irritable bowel syndrome: a pilot study // Gut. 1998. 42. Р. 42-46.
Hansen M. B. Small intestinal manometry // Physiol Res. 2002. 51. Р. 541-556.
Fishlock D. J., Parks A. G., Dewell J. V. Action of 5-hydroxytryptamine on the human stomach, duodenum, and jejunum in vitro // Gut. 1965. 6. Р. 338-342.
Hopkinson G. B., Hinsdale J., Jaffe B. M. Contraction of canine stomach and small bowel by intravenous administration of serotonin. A physiologic response? // Scand J Gastroenterol. 1989. 24. Р. 923-932.
Hansen M. B., Gregersen H., Husebye E., Wallin L. Effect of serotonin and ondansetron on upper GI manometry in healthy volunteers // Neurogastroenterol Motil. 2000. 12. Р. 281.
Boerckxstaens G. E., Pelckmans P. A., Rampart M. at al. Pharmacological characterization of 5-hydroxytryptamine receptors in the canine terminal ileum and ileocolonic junction // J Pharmacol ExpTher. 1990. 254. Р. 652-658.
Alberti E., Mikkelsen H. B., Larsen J. O., Jimenez M. Motility patterns and distribution of interstitial cells of Cajal and nitrergic neurons in the proximal, mid- and distal-colon of the rat // Neurogastroenterol Motil. 2005. 17. Р. 133-147.
Sanders K. M. A case for interstitial cells of Cajal as pacemakers and mediators of neurotransmission in the gastrointestinal tract // Gastroenterology. 1996. 111. Р. 492-515.
Thomsen L., Robinson T. L., Lee J. C. at al. Interstitial cells of Cajal generate a rhythmic pacemaker current // Nat Med. 1998. 4. Р. 848-851.
Park S. Y., Je H. D., Shim J. H., Sohn U. D. Characteristics of spontaneous contraction in the circular smooth muscles of cat ileum // Arch Pharm Res. 2010. 33. Р. 159-165.
Crowell M. D. Role of serotonin in the pathophysiology of the irritable bowel syndrome // Br J Pharmacol. 2004. 141 (8). Р. 1285-1293.
Balestra B., Vicini R., Pastoris O. at al. 5-HT receptors and control of intestinal motility: expression and hierarchic role // Poster Session, Bologna. 2011.
Read N. W., Gwee K. A. The importance of 5-hydroxytryptamine receptors in the gut // Pharmacol Ther. 1994. Apr-May; 62 (1-2). Р. 159-173.
Lucchelli A., Santagostino-Barbone M. G., Barbieri A. at al. The interaction of antidepressant drugs with central and peripheral (enteric) 5-HT3 and 5-HT4 receptors // Br J Pharmacol. 1995. Mar; 114 (5). Р. 1017-1025.
Ford A. C., Talley N. J., Schoenfeld P. S., Quigley E. M., Moayyedi P. Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis // Gut. 2009. Mar; 58 (3). Р. 367-378.
Friedrich M., Grady S. E., Wall G. C. Effects of antidepressants in patients with irritable bowel syndrome and comorbid depression // Clin Ther. 2010. Jul; 32 (7). Р. 1221-1233.
Chial H. J., Camilleri M., Burton D. at al. Selective effects of serotonergic psychoactive agents on gastrointestinal functions in health // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003. 284. G130-G137.
Turvill J. L., Connor P., Farthing M. J. The inhibition of cholera toxin-induced 5-HT release by the 5-HT (3) receptor antagonist, granisetron, in the rat // Br J Pharmacol. 2000. 130. Р. 1031-1036.
Ruckebusch Y., Bardon T. Involvement of serotonergic mechanisms in initiation of small intestine cyclic motor events // Dig Dis Sci. 1984. 29. Р. 520-527.
Haus U., Spath M., Farber L. Spectrum of use and tolerability of 5-HT 3 receptor antagonists // Scand J Rheumatol Suppl. 2004. 119. Р. 12-18.
Ford A. C., Brandt. L. J., Young C. at al. Efficacy of 5-HT 3 antagonists and 5-HT 4 agonists in irritable bowel syndrome: Systematic review and metaanalysis // Am J Gastroenterol. 2009. 104. Р. 1831-1843.
US Food and Drug Administration. Glaxo Wellcome withdraws irritable bowel syndrome medication // FDA Consum. 2001. 35. Р. 3.
Johanson J. F., Drossman D. A., Panas R., Wahle A., Ueno R . Clinical trial: phase 2 study of lubiprostone for irritable bowel syndrome with constipation // Aliment. Pharmacol. 2008. 27. Р. 685-696.
Camilleri M., Kerstens R., Rykx A., Vandeplassche L. A Placebo-Controlled Trial of Prucalopride for Severe Chronic Constipation // N Engl J Med. 2008. 358. Р. 2344-2354.
Tack J., van Outryve M., Beyens G., Kerstens R., Vandeplassche L. Prucalopride (Resolor) in the treatment of severe chronic constipation in patients dissatisfied with laxatives // Gut. 2009; 58: 357-565.
Quigley E. M., Vandeplassche L., Kerstens R., Ausma J. Clinical trial: the efficacy, impact on quality of life, and safety and tolerability of prucalopride in severe chronic constipation a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Aliment Pharmacol Ther. 2009; 29: 315-328.
Cinca R., Chera D., Gruss H. J., Halphen M. Randomised clinical trial: macrogol/PEG 3350+electrolytes versus prucalopride in the treatment of chronic constipation — a comparison in a controlled environment // Aliment Pharmacol Ther. 2013. May; 37 (9). Р. 876-886.
Буров Н. Е. Тошнота и рвота в клинической практике (этиология, патогенез, профилактика и лечение) // Российский медицинский журнал. 2002. № 16. С. 390-395.
Баринов Э. Ф., Сулаева О. Н. Роль серотонина в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта // РЖГГК. 2012. Т. 21. № 2. С. 4-13.
Ашмарин И. П., Ещенко Н. Д., Каразеева Е. П. Нейрохимия в таблицах и схемах. М.: «Экзамен», 2007. 143 с.
Palczewski K., Kiser P. D. As good as chocolate // Science. 2013. 340. Р. 562-563.

Е. Ю. Плотникова 1 ,
О. А. Краснов, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО КемГМА МЗ РФ, Кемерово

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ ) образуется из аминокислоты триптофана и является важным биологически активным веществом, выполняющим множество функций в организме. Например, серотонин является нейромедиатором в центральной нервной системе, т.е. служит веществом, с помощью которого нервные импульсы передаются между нейронами (нервными клетками). Например, антидепрессанты из класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, сертралин и др.) увеличивают время нахождения серотонина в синапсе (место контакта двух клеток, в котором передается нервный импульс ). Достаточно сказать, что запрещенное психоактивное вещество ЛСД (диэтиламид d-лизергиновой кислоты ) активирует те же рецепторы, что и серотонин. Считается, что недостаток воздействия серотонина приводит к депрессии , развитию тяжелых форм мигрени (поэтому серотонин иногда называют «гормоном счастья ») и к галлюцинациям (ЛСД).

Серотонин выполняет и другие функции в организме:

усиливает агрегацию тромбоцитов (кровь сворачивается быстрее),
участвует в воспалительной реакции (повышает проницаемость сосудов, усиливает миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, усиливает выделение других медиаторов аллергии и воспаления),
усиливает секрецию и перистальтику в желудочно-кишечном тракте,
является стимулятором роста для некоторых бактерий кишечной флоры (при дисбактериозе образуется меньше серотонина),
является причиной тошноты, рвоты и диареи при (из-за массивного выхода серотонина из гибнущих клеток слизистой желудка и кишечника),
участвует в регуляции сократимости матки и маточных труб и в координации родов.

Существуют несколько типов и подтипов серотониновых рецепторов , которые обозначаются как 5-HT 1 -, 5-HT 2 -рецепторы и т.д. (от химического названия серотонина - 5-гидрокситриптамин, 5-НТ ).

Помимо упомянутых антидепрессантов, в медицине используются :

селективные стимуляторы серотониновых 5-HT 1 -рецепторов в кровеносных сосудах головного мозга, что приводит к их сокращению и уменьшению головной боли . Препараты: суматриптан, ризатриптан, элетриптан, золмитриптан .
селективные блокаторы серотониновых 5-HT 3 -рецепторов в головном мозге, которые применяются для подавления тошноты и рвоты при лечении злокачественных опухолей и после хирургических операций. Препараты: гранисетрон, ондансетрон, трописетрон .

В кардиологии в качестве гипотензивных (антигипертензивных) применяются 2 препарата, относящихся к блокаторам серотониновых рецепторов: кетансерин (сульфрексал) и урапидил (эбрантил) . Кетансерин отсутствует в поиске по аптекам Москвы и Беларуси, а вот урапидил (эбрантил) можно приобрести, хотя цена «кусается».

Урапидил (эбрантил)

Действие урапидила включает центральный и периферический компонент. Периферическое действие обусловлено блокированием альфа1-адренорецепторов кровеносных сосудов с их расширением и снижением АД (артериального давления), а центральное действие - стимуляцией серотониновых 5-НТ 1А -рецепторов сосудодвигательного центра (в продолговатом мозге). Блокирование серотониновых рецепторов снижает симпатическую иннервацию и увеличивает парасимпатический тонус.

Урапидил расширяет мелкие кровеносные сосуды (артериолы) и снижает АД , не приводя к рефлекторному увеличению ЧСС (смотрите также тему про ). Антигипертензивный эффект наступает постепенно, максимальное снижение диастолического (нижнего ) АД наступает через 3-5 часов после приема урапидила. При длительном приеме не влияет на уровень сахара и липидов крови.

Среди побочных эффектов чаще бывают:

головокружение (4-5%),
тошнота (2-3%),
головная боль (2.5%),
усталость (1%),
нарушения сна,
депрессия,
сухость во рту.

Принимается 2 раза в сутки .

Кетансерин (сульфрексал)

На данный момент в аптеках отсутствует. Блокирует серотониновые 5-НТ 2 -рецепторы и в меньшей степени α 1 -адренорецепторы. Умеренно снижает АД и ЧСС. Принимается 1-2 раза в сутки . Не влияет на уровень липидов к крови, но при клинических исследованиях достоверно повышал уровень сахара крови через 2 часа после сахарной нагрузки (глюкозотолерантный тест ) и массу тела после 1 месяца лечения.

Применение кетансерина вместе с мочегонными, вызывающими потерю калия с мочой, чревато удлинением интервала Q-T на ЭКГ и повышенным риском внезапной смерти .

Другие побочные эффекты нерезко выражены , отмена препарата потребовалась лишь у 4% (по данным многоцентрового исследования КИППАГ-4). Чаще беспокоили сонливость, вялость, сухость во рту, головокружение, удлинение интервала Q-T (в случае применения с мочегонными, вызывающими потерю калия с мочой, повышалась частота желудочковых аритмий и внезапной смерти). С калийсберегающими диуретиками кетансерин назначать можно.

Большая депрессия – распространенное психическое расстройство, которое является одной из наиболее частых причин нарушения трудоспособности . Это заболевание наблюдается во всех возрастных группах и поражает людей обоих полов в любом регионе мира. Опыт последних десятилетий показал, что перспективы изучения де-прессии связаны с ее нейробиологией.

О.А. Левада, Запорожская медицинская академия последипломного образования

Для объяснения патогенетических механизмов депрессии широко используется молекулярная гипотеза. Согласно последней, неблагоприятные факторы окружающей среды, такие как стресс, воздействуют на генетическую уязвимость, что вызывает дезадаптивные изменения в цепи нейротрансмиттеров, среди которых основную роль играют моноамины. В большинстве имеющихся достижений в лечении заболевания также реализованы воздействия на расшифрованные медиаторные механизмы патогенеза .

Одной из важнейших систем церебральной нейромедиации, задействованных в патогенезе депрессии, является серотониновая система. Данная нейротрансмиттерная система имеет длительную эволюционную историю и участвует в целом ряде поведенческих актов и эмоциональных проявлений . Она является объектом изучения значительного количества исследований, обзор которых представлен в настоящей публикации.

Для лучшего понимания интеграции серотониновой системы в мозговые процессы регуляции настроения следует в первую очередь рассмотреть имеющиеся данные о влиянии различных церебральных регионов на аффективные проявления. Так, исполнительные функции, включающие модулирование эмоционального поведения, которые могут иметь отношение к формированию когнитивных симптомов депрессии (депрессивное видение будущего), ассоциируются с гипоактивацией левой фронтальной коры .

Система эмоциональной памяти, включающая миндалину и гиппокамп, также вовлечена в реализацию проявлений депрессии. Депрессивные пациенты демонстрируют преимущественную сосредоточенность на негативных событиях прошлого . Дисфункцией стриатных кругов, осуществляющих психомоторные функции, можно объяснить моторные симптомы депрессии. Расстройства пищевого поведения и нарушения ряда других соматических функций свидетельствуют о вовлечении в процесс гипоталамуса и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Названные мозговые образования анатомически и функционально связаны между собой с помощью нейрональных кругов .

Во многочисленной экспериментальной литературе указывается значение путей, объединяющих в единую сеть фронтальный, паралимбический (вентральные отделы лобной коры, цингулярная извилина, островок, передний височный полюс), стриатный и стволовый регионы в осуществлении аффективных и мотивационных процессов . В свою очередь, с помощью методов функциональной нейровизуализации были обнаружены нарушения активности указанных выше мозговых областей у депрессивных больных . Развитию нейроанатомической модели депрессии способствовали данные о возникновении депрессивных нарушений при органических поражениях различных мозговых структур. Примером могут служить ишемические поражения левой лобной доли при постинсультной депрессии , а также поражение фронто-стриатных путей у пациентов с сосудистой депрессией и болезнью Паркинсона .

Серотониновая система головного мозга является составной частью описанных нейрональных сетей регуляции настроения. Серотонинергические нейроны сгруппированы в 9 ядрах ствола мозга. Большинство из них совпадает с медиально расположенным ядром шва . Серотонин (5-гидрокситриптамин ) синтезируется в указанных ядрах из триптофана.

В регулировании аффективных процессов принимают участие восходящие терминали серотонинергических ядер, которые заканчиваются в большом количестве мозговых структур: подкорковых образованиях (хвостатое ядро, скорлупа, переднее и медиальное ядра таламуса), промежуточном, обонятельном мозге и ряде образований, связанных с ретикулярной формацией, коре больших полушарий, миндалевидном теле и гипоталамусе. При этом в коре лимбической системы серотонина значительно больше, чем в неокортикальных регионах .

Важность нарушения звена синтеза серотонина для возникновения депрессии показана в работах, исследовавших эффекты ограничения приема триптофана с пищевыми продуктами. Гипотриптофановая диета приводила к появлению депрессивных симптомов у здоровых лиц и у пациентов с депрессией в стадии ремиссии. По данным позитронной эмиссионной томографии, у обследованных пациентов обнаруживали снижение активности пре- и орбитофронтальной коры, а также таламуса . Имеются убедительные доказательства генетической детерминированности синтеза серотонина в головном мозге. Известно, что в геноме человека имеется ген 5-НТТ, активность которого регулирует уровень вырабатываемого мозгом серотонина .

Серотонин выполняет свою физиологическую роль посредством воздействия на 5-НТ-рецепторы.

В настоящее время известно более 15 видов серотониновых рецепторов , однако не все они идентифицированы в головном мозге человека.

В центральной нервной системе (ЦНС) млекопитаю-щих обнаружены серотониновые 5-НТ 1 -рецепторы и пять их подтипов – A, B, D, E, F, представляющие собой протеины, содержащие 365-422 аминокислотных остатка. Посредством ингибиторных G-протеинов данные рецепторы сопряжены с аденилатциклазой, активность которой при их активации подавляется.

5-НТ 1А -рецепторы преимущественно локализованы в гиппокампе, миндалинах, прозрачной перегородке – структурах, принимающих участие в формировании настроения. Данные рецепторы ЦНС располагаются на пре- и постсинаптической мембране . Пресинаптические 5-НТ 1А -рецепторы по принципу обратной связи регулируют интенсивность высвобождения серотонина из пресинаптических нейрональных терминалей. Посредством стимуляции постсинаптических 5-НТ 1А -рецепторов реализуется ряд важных физиологических функций серотонина: регуляция настроения, обсессивно-компульсивные реакции, сексуальное поведение, контроль аппетита, терморегуляция, кардиоваскулярное регулирование. Именно этот вид рецепторов вовлечен в реализацию антиде-прессивного эффекта селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, антидепрессивного и противотревожного эффекта буспирона.

Подтип 5-НТ 1D -рецепторов человека (функциональный аналог 5-НТ 1В -рецепторов крысы) локализован во фронтальных отделах коры, стриатуме, базальных ганглиях . Пресинаптические 5-НТ 1D -рецепторы играют роль ауторецепторов, через которые осуществляется отрицательная обратная связь между уровнем экстра- и интранейронального серотонина. Возможно, они играют также роль гетерорецепторов, посредством которых происходит управление выделением других нейротрансмиттеров, таких как дофамин, ацетилхолин, глутамат. Стимуляция же постсинаптических рецепторов данного подтипа в экспериментальных моделях вызывала длительную гиперактивность, антидепрессивное действие, снижение болевой чувствительности и аппетита, гипотермию.

Недавно было показано, что работа 5-НТ 1В/D -рецептора зависит от пептида Р11, принадлежащего к группе белков S100. Концентрация пептида Р11 в головном мозге у больных с депрессией оказалась низкой. Длительное антидепрессивное лечение увеличивает уровень данного пептида в мозговой ткани . Функция других подтипов 5-НТ 1 -рецепторов пока не установлена.

В ЦНС человека обнаружены 5-НТ 2 -рецепторы. Их семейство состоит из трех подтипов: 5-НТ 2А, 5-НТ 2В, 5-НТ 2С . В большей степени такие рецепторы представлены в пирамидных нейронах лобной коры, скорлупе, в меньшей – в гиппокампе и хвостатом ядре. Они являются звеном системы подкрепления мозга, низкая активность которой обусловливает возникновение ангедонии – одного из ключевых симптомов депрессии . 5-НТ 2А -рецепторы опосредуют анксиогенный эффект, учавствуют в формировании полового поведения, вовлечены в регуляцию сна. Уменьшение их количества отмечено при посмертных исследованиях у лиц, страдавших депрессией и покончивших жизнь самоубийством. Активация 5-НТ 2А -рецепторов вызывает увеличение концентрации дофамина в стриатуме. Современные атипичные антипсихотики обладают большой активностью в отношении данного подтипа, с чем связывают анти-депрессивный эффект этих препаратов . Антагонисты 5-НТ 2А -рецепторов увеличивают продолжительность медленноволнового сна, улучшая его качество, а агонисты сокращают фазу быстроволнового.

5-НТ 2С -рецепторы ЦНС в наибольшем количестве находятся в гиппокампе, коре головного мозга, полосатом теле, черной субстанции. Агонисты данных рецепторов вызывают анксиогенный и панический эффекты, нарушают сон. Блокада 5-НТ 2С -рецепторов является одним из механизмов лечения депрессии.

С этим связана эффективность антидепрессантов, являющихся антагонистами данных рецепторов (миансерин, имипрамин, мапротилин, амитриптилин, дезипрамин, агомелатин) . Антагонисты 5-НТ 2С -рецепторов улучшают сон и обладают анксиолитическим свойством. Последним частично объясняется противотревожное действие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

5-НТ 3 -рецепторы располагаются в солитарном тракте, желатинозной субстанции, ядрах тройничного и блуждающего нервов, гиппокампе. Их центральные антагонисты оказывают анксиолитическое действие, повышают когнитивные способности, меняют чувствительность ноцицептивных нейронов, обладают противорвотным действием.

5-НТ 4 -рецепторы максимально представлены в областях, насыщенных дофаминергическими нейронами (базальные ядра, аккумбенс). Они локализуются на ГАМК-ергических и холинергических интернейронах и ГАМК-ергических проекциях в черную субстанцию. Агонисты этих рецепторов могут повышать активность дофаминергических систем, антагонисты – блокировать данный эффект. Есть данные об анксиолитическом эффекте антагонистов 5-НТ 4 -рецепторов .

5-НТ 6 -рецепторы располагаются в стриатуме, амигдале, гиппокампе, коре, обонятельной луковице. Различные антидепрессанты (кломипрамин, амитриптилин, нортриптилин, доксепин) имеют к ним высокое сродство и являются их антагонистами.

5-НТ 7 -рецепторы представлены в гипоталамусе, таламусе, стволе головного мозга. Они могут участвовать в организации циркадных ритмов посредством воздействия на супрахиазматические ядра. В будущем 5-НТ 6 - и 5-НТ 7 -рецепторы могут стать мишенью для моделирования депрессии .

Следующим уровнем нарушений серотониновой системы при депрессии является обратный захват 5-НТ из синаптической щели в пресинаптический нейрон, который осуществляется белком-переносчиком серотонина. Плотность данного белка в мозге депрессивных пациентов уменьшалась, что выявлялось с помощью методов функциональной нейровизуализации, а у умерших вследствие суицида – по данным посмертных гистохимических исследований .

Индивидуальные особенности оборота серотонина в ЦНС в числе прочих наследственных факторов зависят от эффектов гена-переносчика серотонина (5-НТТ). Данный ген расположен на 17-й хромосоме. В нем описано несколько полиморфных участков, в том числе инсерционно-делеционный полиморфизм (5-HTTLPR), обнаруженный в области промотора и представленный двумя аллельными вариантами – l (длинный) и s (короткий – с делецией). Этот полиморфизм является функциональным .

Ряд авторов обнаружили ассоциацию между полиморфизмом 5-HTTLPR и развитием депрессивных состояний в ответ на различные стрессоры . Лица, в генотипе которых имелся хотя бы один короткий аллель, демонстрировали более выраженные депрессивные симптомы, чаще имели диагноз депрессивного эпизода по классификации DSM-IV и сообщали о большем по сравнению с гомозиготами по длинному аллелю количестве суицидальных мыслей и попыток во время депрессивных эпизодов. Роль гена-переносчика серотонина в опосредовании связи между стрессовыми событиями жизни и последующим развитием депрессивных симптомов и физического дистресса была позднее подтверждена другими авторами . Кроме того, обнаружено, что здоровым людям – носителям короткого аллеля – в большей степени присущи повышенная эмоциональная реактивность и тревожность, то есть личностные особенности, которые рассматривают как предиспозиционные по отношению к аффективным расстройствам .

Описанные выше факты свидетельствуют о большом значении серотониновой системы для функционирования областей головного мозга, имеющих прямое отношение к регуляции аффективных процессов: фронтальных регионов, модулирующих эмоциональное поведение; лимбического региона, имеющего отношение к эмоциональным и когнитивным нарушениям при депрессии; фронто-стриатных структур, определяющих возникновение ангедонии; психомоторных расстройств. Отдельно следует выделить роль серотониновой системы в функционировании гипоталамического региона – важнейшего звена нейро-эндокринной, вегетативной, циркадной регуляции.

Серотониновая дисфункция непосредственно влияет на лимбико-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую регуляцию у пациентов с депрессией . Депрессия ассоциируется с повышением суточной продукции адренокортикотропного гормона. Его гиперпродукция может объясняться повышением выработки кортикотропин-релизинг-фактора, синтез которого в норме лимитируется по механизму обратной связи уровнем кортизола в плазме крови.

Нарушение тормозных влияний кортизола на выработку кортикотропин-релизинг-фактора при депрессии связано с нарушением функции глюкокортикоидных и 5-НТ 1А -рецепторов. Результатом гиперактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси у больных с депрессией является повышение уровня плазменного кортизола. Гиперкортизолемия, в свою очередь, ведет к снижению активности постсинаптических 5-НТ 1А -рецепторов, одного из главных проявлений серотониновой дисфункции. Таким образом, замыкается порочный круг.

Кортизол также потенцирует увеличение продукции адреналина. С этим связывают усиление активности симпатического звена сегментарного отдела вегетативной нервной системы. Данными механизмами обусловлены многие вегетативные симптомы депрессии.

Серотонинергическая система учавствует в регуляции цикла сон-бодрствование. Неудивительно, что одним из наиболее частых симптомов депрессии является нарушение сна. Считают, что главный генератор циркадных ритмов, локализующийся в супрахиазмальном ядре переднего гипоталамуса , получает информацию об уровне активности организма из ядер шва наряду со стимулами от межколенчатых ядер латерального коленчатого тела . Блокада 5-НТ 2С -рецепторов гипоталамического региона, которые становятся сверхчувствительными при депрессии, по данным Krauchi et al. (1997) и Leproult et al. (2005), может ресинхронизировать циркадный ритм и вызывать противодепрессивные эффекты .

Воздействия на серотониновую нейротрансмиссию реализованы в механизмах действия многих современных антидепрессантов и других психотропных препаратов. Для одних препаратов эти механизмы являются основным фармакодинамическим эффектом, для других – имеют дополнительное значение.

Ингибирование обратного захвата серотонина лежит в основе фармакодинамики большого количества антидепрессантов: селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), трициклических антидепрессантов (ТЦА).

СИОЗС (циталопрам, сертралин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин) воздействуют на основной сайт белка-переносчика серотонина. Эсциталопрам блокирует как основной, так и аллостерический сайты данного протеина. Блокада белка-переносчика серотонина вызывает инициальное возрастание концентрации 5-НТ в соматодендритной зоне (но не в зоне аксональной терминали). Это, в свою очередь, вызывает снижение активности 5-НТ 1А -ауторецепторов. Поскольку их роль заключается в подавлении импульсов, приходящих к серотонинергическим нейронам, а также в подавлении синтеза и высвобождении серотонина, блокада рецепторов вызывает освобождение нейронов от подавляющих влияний и усиливает выделение серотонина из аксонального окончания в синаптическую щель. Возрастание концентрации серотонина в синаптической щели позволяет ему осуществлять свои влияния на постсинаптические рецепторы, в чем и состоит антидепрессивный эффект данной группы препаратов. Время, необходимое для снижения активности соматодендритных ауторецепторов 5-НТ 1А и результирующего высвобождения серотонина из аксональной терминали, объясняет 2-3-недельную задержку в наступлении эффекта СИОЗС . К главным преимуществам данной группы препаратов следует отнести их избирательное влияние на серотониновую систему, и отсутствие или минимальное воздействие на другие медиаторные системы головного мозга, что позволяет минимизировать побочные эффекты . Селективность препаратов в группе СИОЗС не является одинаковой. По мере снижения селективности СИОЗС можно расположить следующим образом: эсциталопрам, циталопрам, сертралин, флуоксетин, пароксетин.

ИОЗСН (венлафаксин, милнаципран, дулоксетин) подавляют обратный захват серотонина наряду с ингибированием реаптейка норадреналина. О значении норадреналиновых нарушений при депрессии речь пойдет в дальнейших публикациях. Блокада реаптейка серотонина – один из основных механизмов действия большинства ТЦА (кломипрамин, амитриптилин, доксепин, имипрамин, протриптилин).

К сожалению, взаимодействие данных препаратов с другими рецепторными системами (особенно с холин-ергическими и гистаминовыми), приводит к появлению большого количества побочных эффектов и отказу от использования ТЦА как антидепрессантов первой линии .

Активными в отношении 5-НТ 1А -рецепторов являются несколько препаратов. Пиндолол блокирует пресинаптические 5-НТ 1А -рецепторы и, следовательно, должен предотвращать нежелательный эффект обратной связи, выражающийся в повышении концентрации соматодендритного серотонина. Он показал возможность ускорения начала действия антидепрессантов . Буспирон, гепирон, азаперон, частичные антагонисты пресинаптических 5-НТ 1А -рецепторов и активаторы постсинаптических обладают антидепрессивным действием .

Блокирующим эффектом в отношении 5-НТ 2С -рецепторов обладают антидепрессанты различных химических групп: тетрациклические (миансерин), норадренергические и специфические серотонинергические (миртазапин), модуляторы серотонина (нефазодон, тразодон), агонист М 1 - и М 2 -рецепторов мелатонина и антагонист 5-НТ 2С -рецепторов (агомелатин). Антидепрессивная активность современных атипичных антипсихотиков также связана с блокадой 5-НТ 2С - и 5-НТ 2А -рецепторов . Кроме антидепрессивного действия, указанные антагонисты 5-НТ 2 -рецепторов синхронизируют нарушенные при депрессии биологические ритмы. В дополнение к ингибиции 5-НТ 2С -рецепторов, миртазапин, блокируя a2-рецепторы, стимулирует синтез серотонина .

Потенциально интересные возможности в терапии депрессии могут быть связаны с воздействием на 5-НТ 1В/D -, 5-НТ 6 - и 5-НТ 7 -рецепторы. Возникшие экспериментальные данные о фармакологической эффективности воздействия на эти мишени нуждаются в клинической валидизации .

Резюмируя представленные данные, мы полностью отдаем себе отчет, что была предпринята лишь попытка интегрировать современные сведения о нейробиологии серотониновой системы головного мозга и фармакотерапии депрессии, основанной на коррекции нарушений обмена серотонина. Результаты многих исследований остались за рамками настоящего обзора. Призмой, через которую проводился отбор данных для включения в работу, была возможность практического преломления полученных знаний. Ведь «нет ничего более практичного, чем хорошая теория». Выделение изолированной серотониновой дисфункции при депрессии также весьма условно. Очевидно, что деятельность данной нейромедиаторной системы необходимо рассматривать в структуре комплекса взаимосвязей расстройств норадрен-, дофамин-, ГАМК-, пептидергической и других медиаторных систем. Представленные сведения, являющиеся частью современной молекулярной гипотезы депрессии, необходимо дополнить данными о других биологических нарушениях, имеющих место при этом заболевании. Свое отражение они найдут в наших последующих публикациях. Очень надеемся, что предложенная информация о нейробиологических механизмах депрессивных расстройств будет полезной практикующим врачам.

Литература

Kessler R.S. et al. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States: results from the National Comorbidity Survey // Arch Gen Psychiatry. – 1994. – Vol. 51. – P. 8-19.
Murray C.J.L., Lopez A.D. Global burden of disease: a comprehensive assessment of mortality and morbidity from diseases, injuries and risk factors in 1990 and projects to 2020, Vol. I. – Harvard: World Health Organization, 1996.
Обоснованное применение антидепрессантов: технический обзор данных, подготовленный Рабочей Группой CINP / Под ред. Т. Багай, Х. Грунце, Н. Сарториус: пер. с англ. – С-Пб., 2006. – 174 с.
Stein D.J. Serotonergic neurocircuitry in mood and anxiety disorders // Martin Dunitz Ltd. – 2003. – 82 p.
Mineka S., Watson D., Clark L.A. Comorbidity of anxiety and unipolar mood disorders // Annu Rev Psychol. – 1998. – Vol. 49. – P. 377-412.
MacLeod A.K., Byrne A. Anxiety, depression, and the anticipation of future positive and negative experience // J Abnorm Psychol. – 1993. – Vol. 102. – P. 238-247.
Damasio A.R. The somatic marker hypothesis and the possible function of the prefrontal cortex // Philos Trans R Sos. – 1996. – Vol. 54S. – P. 1413-1420.
MacLean P.D. Psychosomatic disease and the visceral brain: recent developments bearing on the Papez theory of emotion // Psychosom Med. – 1949. – Vol. 11. – P. 338-353.
Rolls E.T. A theory of emotion, and its application to understanding the neural basis of emotions // Cognition Emotion. – 1990. – Vol. 4. – P.161-190.
Videbach P. PET measurements of brain glucose metabolism and blood flow in major depression: a critical review // Acta Psychiatr Scand. – 2000. – Vol. 101. – P. 11-20.
Narushima K., Kosier J.T., Robinson R.G. A reappraisal of poststroke depression, intra- and inter-hemispheric lesion location using meta-analysis // J Neuropsychiatry Clin Neurosci. – 2003. – Vol. 15. – P. 422-430.
Shimoda K., Robinson R.G. The relationship between poststroke depression and lesion location in long-term follow-up // Biol Psychiatry. – 1999. – Vol. 45. – P. 187-192.
Camus V., Kraehenbuhl H., Preisig M. et al. Geriatric depression and vascular diseases: what are the links? // J Affect Disord. – 2004. – Vol. 81, N 1. – P. 1-16.
Firbank M.J., Lloyd A.J., Ferrier N., O"Brien J.T. A volumetric study of MRI signal hyperintensities in late-life depression // Am J Geriatr Psychiatry. – 2004. – Vol. 12, N 6. – P. 606-612.
Seki T., Awata S., Koizumi Y. et al. Association between depressive symptoms and cerebrovascular lesions on MRI in community-dwelling elderly individuals // Nippon Ronen Igakkai Zasshi. – 2006. – Vol. 43, N 1. – P. 102-107.
Dahlstrom A., Fuxe K. Evidence for the existence of monoamine neurons in the central nervous system // Acta Physiol Scand. – 1965. – Vol. 64. – P. 1-85.
Бархатова В.П. Нейротрансмиттеры и экстрапирамидная патология. – М.: Медицина, 1988.
Громова Е.А. Серотонин и его роль в организме. – М.: Медицина, 1966.
Луценко Н.Г., Суворов Н.Н. Регуляция биосинтеза серотонина в центральной нервной системе // Успехи соврем. биол. – 1982. – Т. 94. – С. 243-251.
Bremmer J.D., Innis R.B., Salomon R.M. et al. Positron emission tomography measurement of cerebral metabolic correlates of tryptophan depletion-induced depressive relapse // Arch Gen Psychiatry. – 1997. – Vol. 54. – P. 364-374.
Конысова А.Ж. Серотониновый обмен при рассеянном склерозе и ретробульбарном неврите (клинико-биохимическое исследование): Дисс. …канд. мед. наук. М., 1995.
Сергеев П.В. Рецепторы. – Волгоград, 1999.
Cox C., Cohen J. 5-HT2B receptor signaling in the rat stomach fundus: dependence on calcium influx, calcium release and protein kinase C // Behav. Brain Res. – 1996. – Vol. 73. – P. 289.
Fox S.H., Brotchie J.M. Anti-parkinsonian action of 5-HT2C receptor antagonism in the substantia nigra pars reticulata // Mov. Disord. - 1997. - Vol. 12, Suppl. 1. – P. 116.
Hanssen E., Nilsson A., Ericsson P. Heterogeneity among astrocytes evaluated biochemical parameters // Adv. Biosci. – 1986. – Vol. 61. – P. 235-241.
Holstege J.S., Knypers H.G. Brainstem projections to spinal motoneurons: an update commentary // Neuro. Sci. – 1987. – Vol. 23. – P. 809-821.
Blier P., Ward N.M. Is the a role for 5HT-1A-agonists in the treatment of depression // Biol. Psychiat. – 2003. – Vol. 53. – P. 193-203.
Connor J.D. et al. Use of GR 55562, a selective 5-HT1D antagonist, to investigate 5-HT1D receptor subtypes mediating cerebral vasoconstriction // Cephalgia. – 1995. – Vol. 15, Suppl. 14. – P. 99.
Choi C, Maroteaux J. Immunohistochemical localization of the serotonin 5-HT2B receptor in mouse gut, cardiovascular system, and brain // FEBS Lett. – 1996. – Vol. 391. – P. 45.
Martin G.R. et al. 5-HT2C receptor agonists and antagonists in animal models of anxiety // Eur. Neuropharmacol. – 1995. – Vol. 5. – P. 209.
Мисюк Н.С. и соавт. Материалы к обмену серотонина при тормозных состояниях головного мозга. – Минск, 1965.
Willner P. Validity, reliability and utility of chronic mild stress model of depression: a 10 years review and evaluation // Psychopharmacology. – 1997. – Vol. 134. – P. 319-329.
Papp M., Cruca P., Boyer P.-A., Mocaer E. Effect of agomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat // Neuropsychopharmacology. – 2003. – Vol. 28. – P. 694-703.
Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. – М.: МЕДпресс, 1999.