Карциноидный синдром: признаки, диагностика и лечение. Карциноид - причины, признаки, лечение Карциноидная опухоль прямой кишки

Карциноид – довольно редкое заболевание, представляющее собой гормонально активную нейроэпителиальную опухоль, которая образуется из кишечных аргентаффиноцитов.

Данный вид опухоли может образовываться в различных тканях и органах. Встречается карциноид желудка, карциноид легкого, карциноид тонкой кишки, червеобразного отростка.

На ранних стадиях карциноид развивается без проявления симптоматики. Опухоли размерами менее 2 см редко дают метастазы, при большем размере новообразования развиваются метастазы в печень и регионарные лимфатические узлы

Лечение карциноида – оперативное и симптоматическое.

Причины карциноида

До настоящего времени причины развития карциноида точно не выяснены. Но установлено, что оно обусловливается гормональной активностью самой опухоли. Данный вид новообразования выделяет серотонин, являющийся продуктом превращения триптофана. При этом его содержание в крови составляет до 0,1-0,3 мкг/мл. Под действием моноаминоксидазы большая часть серотонина трансформируется в 5-оксииндолилуксусную кислоту, которая выделяется из организма с мочой. Ее содержание в моче составляет 50-500 мг (норма – 2-10 мг).

Больше всего серотонина продуцируется карциноидами, которые располагаются в подвздошной и правой части толстой кишки. Карциноиды желудка, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы, бронхов вырабатывают серотонин в значительно меньших количествах.

Симптомы и виды карциноида

Данный вид опухоли обычно имеет небольшие размеры – от нескольких миллиметров до 3 см. Ткань опухоли на разрезе – желтого или серо-желтого цвета, плотная, содержит много холестерина и прочих липидов.

Карциноиды делят по секреторному профилю, эмбриональному происхождению, степени злокачественности.

По своему происхождению опухоли данного вида делят на:

Карциноиды, формирующиеся из клеток передней кишки. К ним относят карциноиды поджелудочной железы, карциноиды легких, бронхов, карциноиды желудка, двенадцатиперстной кишки;
Карциноиды, формирующиеся из клеток средней кишки. К ним относятся карциноиды кишечника от аппендикса до заднего отдела двенадцатиперстной кишки;
Карциноиды, формирующиеся из клеток задней кишки. Это опухоли из сосудов и окружающей стромы.

Выраженность клинической картины заболевания зависит от того, насколько много активных веществ вырабатывается опухолью.

Основным симптомом болезни является карциноидный синдром, который характеризуется:

Приливами кровик лицу, шее, груди. При этом происходит покраснение шеи, затылка, лица, верхней части тела. Пациент чувствует в этих местах жжение, онемение, жар;
Схваткообразными болями в животе;
Поносом;
Цианозом кожи;
Одышкой;
Телеангиоэктазиями;
Покраснением глаз;
Усиленным слезоотделением;
Отеком лица;
Гиперсаливацией;
Тахикардией;
Значительным снижением артериального давления.

На ранних стадиях заболевания данный синдром проявляется достаточно редко – 1-2 раза в две недели или в месяц. По мере развития карциноида эти симптомы возникают ежедневно, причем по несколько раз. Длительность приливов составляет 5-10 минут.

Карциноидный синдром может приводить к поражению легких и сердца. У многих пациентов в сердце формируется патологическая фиброзная ткань, повреждающая сердечные клапаны и нарушающая сократительную способность сердца. Предположительно, это вызывается действием серотонина. Так как серотонин при прохождении через легкие разрушается в крови (а кровь из легких поступает в левое предсердие), то нарушения развиваются в правых отделах сердца.

У некоторых больных с карциноидным синдромом может развиваться бронхиальная астма.

В особенно тяжелых случаях заболевания может возникать карциноидный криз, который представляет собой состояние, угрожающее жизни пациента, связанное с нарушением дыхания, кровообращение, работы нервной системы.

Помимо карциноидного синдрома у больных могут отмечаться и местные симптомы заболевания в виде локальной болезненности; признаков кишечной непроходимости и кишечного кровотечения (если новообразование локализуется в толстой или тонкой кишке); симптомов, напоминающих аппендицит (если опухоль располагается в червеобразном отростке), боли при дефекации, снижения веса, анемии.

Диагностика карциноида

Для постановки диагноза применяются: компьютерная томография, рентгеноскопия, магнитно-резонансная томография, эндоскопические исследования, анализы мочи.

При подозрении на карциноид требуется определение уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты в суточном объеме мочи. Перед проведением данного анализа на протяжении не менее трех дней пациент должен воздерживаться от насыщенных серотонином продуктов.

Для подтверждения диагноза также могут проводиться провокационные пробы с введением пациенту специальных веществ (например, спирта, глюконата кальция, пентагастрина, катехоламина), которые вызывают приливы. Эти пробы проводятся только под тщательным медицинским контролем, поскольку они могут вызывать опасные для больного симптомы.

При помощи компьютерной и магнитно-резонансной томографии определяют, имеет ли опухоль метастазы в печень. Для определения локализации новообразования и оценки ее распространенности в некоторых случаях проводится диагностическая операция.

Также для постановки диагноза могут применяться и более современные методы, такие как радионуклидное исследование и диагностическая артериография, которые позволяют обнаружить карциноидную опухоль и определить степень ее распространенности.

Лечение карциноида

В случае если опухоль ограничивается определенной областью (к примеру, карциноид легких, аппендикса, прямой или тонкой кишки), то оперативное вмешательство и удаление опухоли чаще всего приводит к излечению болезни.

Если новообразование распространяется в печень, то операция может помочь только смягчить симптомы.

При лечении карциноида не применяются лучевая и химиотерапия.

Чтобы уменьшить симптомы заболевания в лечении карциноида используются: стрептозотоцин одновременно с фторурацилом, доксорубицин, октреотид.

Чтобы замедлить рост опухоли больным назначают интерферон альфа, тамоксифен, фенотиазины. Для уменьшения приливов показаны фентоламин, H 2 -блокаторы.

При наличии сильных приливов больным с карциноидами легких в некоторых случаях назначают преднизолон. При наличии поносов показано применение ципрогептадина, кодеина.

В настоящее время разрабатываются новые методы лечения карциноидов и создаются лекарственные средства направленного действия – ингибиторы ангиогенеза, которые приостанавливают рост сосудов данного вида опухоли.

Таким образом, карциноид – это опасное для жизни онкологическое заболевание, но по сравнению с другими подобного рода патологиями, оно имеет более благоприятный прогноз, поскольку данный вид опухоли растет достаточно медленно (с момента обнаружения заболевания до смерти пациента проходит около 10-15 лет). Смерть больного, как правило, наступает от метастазов, сердечной недостаточности, кишечной непроходимости.

Радикальное лечение - это удаление первичной опухоли и, если возможно, метастазов в печени и пораженных лимфоузлов. Такой подход целесообразен, поскольку карциноиды и их метастазы растут медленно. Если метастазы удалить невозможно, можно назначить паллиативное лечение октреотидом - длительно действующим аналогом соматостатина . Имеются сообщения, что октреотид устраняет симптомы и замедляет рост карциноидов.

Лечение метастазирующего карциноида направлено прежде всего на сдерживание роста опухоли. Многие больные живут более 10 лет и без противоопухолевого лечения. При гормонально-активных опухолях все вмешательства, требующие анестезии, сопряжены с очень большим риском, и лечение следует сосредоточить на эндокринных нарушениях.

Операция применима для удаления локализованной первичной опухоли, а при метастазирующем карциноиде - по поводу кишечной непроходимости . При случайно выявленном небольшом (до 2 см) карциноиде аппендикса достаточно аппендэктомии, риск метастазов невелик. Некоторые рекомендуют резекцию печени, особенно если метастазы ограничены одной долей. Однако двадцатипроцентная летальность таких операций и медленное естественное течение болезни зачастую побуждают отказаться от хирургического лечения.

Эмболизация ветвей печеночной артерии, питающих метастазы (или перевязка открытым способом), помогает при эндокринных нарушениях и боли. Ремиссия достигается у 60% больных и длится в среднем 4 мес. Побочные действия включают лихорадку , тошноту и повышение активности печеночных ферментов . Применение цитостатиков после эмболизации увеличивает вероятность ремиссии и ее длительность.

Лучевая терапия используется при боли из-за массивных метастазов в печени, устойчивых к другому лечению. Впрочем, карциноид малочувствителен к облучению.

Химиотерапия применяется на поздних стадиях: при метастазах, сопряженных с симптомами, и тяжелых эндокринных нарушениях, устойчивых к другому лечению. Неясно, когда лучше начинать химиотерапию и нужна ли она вообще. Монохимиотерапия ( фторурацил , стрептозоцин , циклофосфамид , доксорубицин , дакарбазин , интерферон альфа) вызывает ремиссию той или иной продолжительности примерно у 25% больных. Иногда удается ослабить проявления карциноидного синдрома , однако влияние на выживаемость неизвестно.

Полихимиотерапия не имеет явных преимуществ перед монохимиотерапией. Чаще всего использовали схему фторурацил и стрептозоцин , при низкодифференцированных нейроэндокринных опухолях прибегают к схеме этопозид и цисплатин . Сочетание интерферона альфа (3-10 млн МЕ З раза в неделю) с октреотидом помогало лучше, чем каждый из них в отдельности, однако интерферон альфа вызывает гриппоподобный синдром , иногда достаточно тяжелый, а при длительном лечении часто образуются антитиреоидные антитела.

Сочетание химиотерапии с окклюзией ветвей печеночной артерии (химиотерапию начинают через 3 нед после окклюзии) используют при метастазах карциноида или опухоли из островковых клеток . При правильном подборе больных хороший эффект достигается в 80% случаев и длится в среднем 18 мес. Схемы (курсы чередуют каждые 4-5 нед, лечение длится до тех пор, пока опухоль уменьшается? обычно около 6 мес):

1). Октреотид , аналог соматостатина , уменьшает симптомы и снижает экскрецию 5-гидроксииндолуксусной кислоты у 90% больных. Препарат может оказывать и цитостатическое действие. Обычная доза - 100-600 мг/сут п/к в 2-4 введения. Разработан препарат длительного действия, его вводят по 10-30 мг в/м каждые 28 сут, часто в сочетании с п/к инъекциями.

2). Артериальная гипотония , самое опасное проявление карциноидного синдрома, связана с выбросом кининов (и, возможно, простагландинов) и может провоцироваться катехоламинами . Альфа- и бета-адреностимуляторы ( дофамин , адреналин) противопоказаны из-за риска усугубления артериальной гипотонии, поэтому используют избирательные альфа-адреностимуляторы - метоксамин , норадреналин - и ангиотензинамид . (Метоксамин, 10 мг (0,5 мл) в/м или 5 мг (0,25 мл) в/в за 1-2 мин, используя туберкулиновый шприц; по мере необходимости инъекции повторяют, чтобы поддерживать нормальное АД. Некоторые анестезиологи предпочитают ангиотензинамид метоксамину. Глюкокортикоиды способны предотвратить снижение АД).

3). Приливы возникают за счет выброса кининов и гистамина; уменьшить их помогают следующие препараты:

- прохлорперазин , 10 мг внутрь 4 раза в сутки;

- феноксибензамин , 10-20 мг внутрь 2 раза в сутки;

- ципрогептадин

- преднизон , 20-40 мг/сут внутрь (помогает при карциноиде легкого, при других карциноидах - лишь изредка);

Сочетание Н1-блокаторов и Н2-блокаторов (действует при доказанной гиперсекреции гистамина), например дифенгидрамин , 50 мг внутрь 4 раза в сутки, и циметидин , 300 мг внутрь 4 раза в сутки;

- метилдофа (помогает некоторым больным);

Ингибиторы МАО противопоказаны, так как они нарушают катаболизм серотонина ( рис. 15.1) и могут усугубить карциноидный синдром.

4). Бронхоспазм обусловлен действием гистамина . Назначают аминофиллин ; можно использовать и адреностимуляторы (например изопреналин) - по-видимому, в таких случаях они безопасны.

5) Понос связан с выбросом серотонина и зачастую плохо поддается лечению. Перед назначением октреотида последовательно используются следующие препараты:

- белладонна / фенобарбитал , по 15 мл каждые 3 ч;

- лоперамид или дифеноксилат / атропин , при каждом жидком стуле;

- ципрогептадин , 4-6 мг внутрь 4 раза в сутки;

- метисергид , 8-12 мг/сут (дозу постепенно повышают до 20-22 мг/сут) при каждом жидком стуле;

- ондансетрон , 8 мг внутрь 3 раза в сутки.

6). Подготовка к анестезии. Карциноидный синдром сопряжен с высоким риском приливов и падения АД во время операции, поэтому следует ограничить выброс адреналина и использование препаратов, снижающих АД ( суксаметония хлорид и другие миорелаксанты , морфин). Перед операцией обязательно назначают ципрогептадин , 4-8 мг внутрь. За 1 ч до операции вводят левомепромазин , 10 мг в/м. Это фенотиазин с амнестическим, обезболивающим, Н1-блокирующим и альфа-адреноблокирующим действием. Он позволяет снизить дозы анестетиков и отказаться от морфина. Во время операции при бронхоспазме вводят аминофиллин , в случае приливов используют левомепромазин , для повышения АД назначают метоксамин ; в/в введение соматостатина приносит быстрый и выраженный эффект.

Подведем итоги. Лечение карциноидного синдрома должно быть комплексным и определяться тяжестью клинических проявлений. Поскольку почти у всех больных с карциноидным синдромом имеются метастазы, радикальная операция обычно невыполнима. При слабовыраженном поносе помогают антидиарейные средства , подавляющие перистальтику, например лоперамид или дифеноксилат / атропин . У больных после резекции подвздошной кишки понос усугубляется из-за нарушения всасывания желчных кислот . При этом часто эффективен холестирамин . Приливы не требуют лечения, если они редки и слабо выражены. При карциноидах с локализацией в производных передней кишки приливы подавляются одновременным назначением Н1-блокаторов и Н2-блокаторов (например, дифенгидрамин + ранитидин). Дополнительный эффект дает назначение феноксибензамина , ингибирующего секрецию брадикинина . Метилксантины и глюкокортикоиды ослабляют одышку и бронхоспазм , вызванные карциноидами бронхов. Бета-адреноблокаторов следует избегать, так как они нередко провоцируют приступы. Для борьбы с поносом ранее применяли блокаторы серотониновых рецепторов , в том числе ципрогептадин и метисергид . К сожалению, они не устраняют приливы и другие вазомоторные нарушения, а применение метисергида чревато развитием фиброза , такого же, какой вызывают сами карциноиды.

Октреотид - мощный блокатор секреторной активности карциноидов. В дозах 150-1500 мкг/сут этот препарат устраняет понос , приливы и бронхоспазм почти у 75% больных. Октреотид эффективен при тяжелых, угрожающих жизни проявлениях карциноидного синдрома, в частности при гипотоническом кризе и спровоцированной им стенокардии , а также при временном ухудшении состояния, обусловленном лечением (эмболизацией печеночной артерии, вводной анестезией). Препарат вводят п/к, 2-3 раза в сутки.

Внедрение новых аналогов соматостатина с еще более длительным действием (в частности, ланреотида) значительно облегчит жизнь больным. Неизвестно, способен ли октреотид предотвращать развитие фиброза эндокарда и брюшины.

Хронический вальвулит пока не поддается никакому медикаментозному лечению.

Чтобы уменьшить массу опухоли, прибегают к хирургическому лечению, эмболизации печеночной артерии и химиотерапии. Хирургическое вмешательство - метод выбора при мелких (диаметр до 2 см) карциноидах аппендикса и толстой кишки, а также при осложнениях, вызванных ростом самой опухоли ( кишечная непроходимость , нарушения мезентериального кровообращения , желудочно-кишечное кровотечение). Радикальная операция возможна и у больных с карциноидным синдромом , обусловленным карциноидами бронхов и иной внекишечной локализации. К сожалению, у большинства больных с карциноидным синдромом имеются множественные метастазы.

Резекция печени позволяет лишь временно улучшить состояние и не влияет на выживаемость. Однако при одиночном метастазе в печень резекция печени может принести долговременное облегчение - при условии, что первичная опухоль удалена. Трансплантация печени тоже дает лишь кратковременный эффект.

Для борьбы с метастатическим поражением печени и, следовательно, с карциноидным синдромом пробовали применять облучение печени, регионарную химиотерапию (перфузию печеночной артерии цитостатиками), инъекции этанола в метастазы под контролем КТ, криодеструкцию метастазов под контролем КТ, химиоэмболизацию печеночной артерии. К сожалению, карциноиды почти всегда устойчивы как к лучевой терапии (она приносит лишь временное облегчение при метастазах в кости), так и к химиотерапии.

Эмболизация печеночной артерии с помощью желатиновой губки быстро устраняет проявления карциноидного синдрома примерно у 90% больных. Эффект длится до 1 года и, по-видимому, связан с тем, что хотя эта артерия снабжает лишь половину здоровой ткани печени, но почти полностью обеспечивает кровоснабжение метастазов. Побочные эффекты включают боль в животе, не повышает выживаемость и не увеличивает эффективность стандартных схем химиотерапии.

В ряде случаев ремиссия может быть достигнута с помощью октреотида , однако в контролируемых клинических испытаниях подтвердить его эффективность пока не удалось.

Прогноз зависит от локализации карциноида и стадии заболевания на момент постановки диагноза.

Карциноиды аппендикса и прямой кишки редко приводят к смерти. Для остальных карциноидов ЖКТ пятилетняя выживаемость составляет 95%, если опухоль локализована в первичном очаге, 65% - при метастазах в лимфоузлы и 20% - при метастазах в печень.

Среди больных с карциноидным синдромом половина умирает в течение 2,5 года после первого прилива . Прогноз тем хуже, чем сильнее увеличена экскреция 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой. Если этот показатель превышает 800 мкмоль/сут (150 мг/сут), шансы прожить более одного года составляют 50%, несмотря на лечение.

Карциноид – редкое, потенциально злокачественное новообразование из группы нейроэндокринных опухолей. Располагается в органах пищеварительной и дыхательной системы. Выделяет большие количества биологически активных веществ.

Карциноид может долго протекать бессимптомно. В последующем возникают приливы, сопровождающиеся покраснением верхней половины тела, тахикардией и гипотонией. Возможны диарея и боли в животе. В запущенных случаях могут развиваться кровотечения, кишечная непроходимость или ателектаз легкого. Диагноз карциноида устанавливается на основании симптомов, УЗИ, КТ, лабораторных анализов и других исследований. Лечение – операция, химиотерапия.

Карциноид

Карциноид – редкая, медленнорастущая гормонально активная опухоль, происходящая из клеток APUD-системы. По клиническому течению напоминает доброкачественные новообразования, однако склонна к отдаленному метастазированию. Карциноид рассматривается, как потенциально злокачественная неоплазия. Чаще поражает желудок и кишечник, реже встречается в легких, поджелудочной железе, желчном пузыре, вилочковой железе или урогенитальном тракте. Обычно карциноид диагностируется в возрастелет, хотя может выявляться и у молодых пациентов. Составляет 0,05-0,2% от общего количества онкологических заболеваний и 5-9% от общего количества неоплазий желудочно-кишечного тракта. По одним данным, мужчины страдают карциноидом несколько чаще женщин, по другим заболевание одинаково часто поражает представителей обоих полов. Лечение осуществляют специалисты в области онкологии, гастроэнтерологии, пульмонологии, абдоминальной хирургии, торакальной хирургии и эндокринологии.

Этиология и патанатомия карциноида

Новообразования, происходящие из эндокринных клеток, были описаны в 1888 году. Чуть позже, в 1907 году, Оберндорфер впервые использовал название «карциноид» для обозначения неоплазий, напоминающих рак кишечника, но характеризующихся более доброкачественным течением. Несмотря на более чем вековую историю изучения карциноидов, причины их развития до сих пор остаются неизвестными. Исследователи отмечают нерезко выраженную наследственную предрасположенность.

В 50-60% случаев карциноиды располагаются в области аппендикса, в 30% - в области тонкого кишечника. Возможно поражение желудка, толстого кишечника, прямой кишки, поджелудочной железы, легких и некоторых других органов. Существует определенная корреляция между локализацией карциноида и уровнем серотонина в организме больного. Наибольшее количество серотонина выделяют карциноиды, расположенные в подвздошной кишке, тощей кишке и правой половине толстого кишечника. Для опухолей бронхов, двенадцатиперстной кишки, желудка и поджелудочной железы характерен более низкий уровень гормональной активности.

Из-за медленного роста, небольшого размера и длительного бессимптомного течения карциноиды долгое время рассматривались, как доброкачественные новообразования. Однако в последующем выяснилось, что опухоли данной группы часто метастазируют. При карциноидах тонкого кишечника отдаленные метастазы выявляются у 30-75% пациентов, при поражениях толстого кишечника – у 70%. Вторичные онкологические процессы обычно выявляются в регионарных лимфоузлах и печени, реже – в других органах.

При поражении полых органов карциноиды локализуются в подслизистом слое. Опухоли растут как в направлении наружной стенки кишечника, так и в сторону полости органа. Обычно диаметр карциноида не превышает 3 см. Новообразование плотное, желтое или серовато-желтое на разрезе. Различают три основных типа гистологического строения карциноидов: с образованием трабекул и солидных гнезд (тип А), в виде узких лент (тип В) и с псевдожелезистым строением (тип С). При проведении аргентафинной и хромафинной реакций в цитоплазме клеток исследуемого образца определяются серотонинсодержащие зерна.

Симптомы карциноида

Для карциноидных опухолей характерно длительное бессимптомное течение. Патогномоничным признаком являются приступообразные приливы, сопровождающиеся внезапной гиперемией лица, шеи, затылка и верхней половины туловища. Распространенность гиперемии при карциноиде может различаться – от локального покраснения лица до распространенного изменения окраски всей верхней части тела. Во время приливов возникают чувство жара, онемения или жжения в зоне гиперемии. Возможны покраснение конъюнктивы, слезотечение, усиленное слюноотделение и отек лица.

Наряду с перечисленными симптомами в период приступов у больных карциноидом наблюдаются учащение пульса и снижение АД. Реже приливы сопровождаются повышением артериального давления. Приступы при карциноиде развиваются без видимых причин либо возникают на фоне физической нагрузки, эмоционального стресса, приема некоторых медикаментов, употребления алкоголя, острой и жирной пищи. Продолжительность приступа обычно составляет от 1-2 до 10 минут, реже – несколько часов или дней. На начальных стадиях карциноида приливы наблюдаются 1 раз в несколько недель или месяцев. В последующем частота приступов увеличивается до нескольких раз в день.

С учетом особенностей течения выделяют четыре вида приливов при карциноидах. Продолжительность приступов первого типа (эритематозного) составляет несколько минут. Зона гиперемии ограничивается лицом и шеей. Второй тип приливов длится 5-10 минут. Лицо больного карциноидом становится цианотичным, нос приобретает красно-пурпурный оттенок. Приступы третьего типа – самые длительные, могут продолжаться от нескольких часов до нескольких суток. Проявляются усиленным слезоотделением, гиперемией конъюнктивы, артериальной гипотонией и диареей. При четвертом типе приливов наблюдается возникновение ярко-красных пятен в области шеи и верхних конечностей.

Приливы являются частью карциноидного синдрома и развиваются у 90% пациентов, страдающих карциноидами. Наряду с приливами у 75% больных возникают поносы, обусловленные усилением моторной функции кишечника под действием серотонина. Выраженность диареи при карциноиде может существенно различаться, при многократном жидком стуле могут возникать гиповолемия, гипопротеинемия, гипокальциемия, гипокалиемия и гипохлоремия. Возможен также бронхоспазм, сопровождающийся экспираторной одышкой, жужжащими и свистящими сухими хрипами.

Со временем у половины пациентов с карциноидом возникает фиброз эндокарда, обусловленный влиянием пиковых выбросов серотонина. Отмечается преимущественное поражение правых отделов сердца с формированием недостаточности трикуспидального клапана. Наряду с перечисленными симптомами при карциноидах могут выявляться пеллагроподобные изменения кожи, фиброзирующий стеноз уретры, фиброзные изменения и сужение сосудов брыжейки. Иногда у больных карциноидом наблюдается образование спаек в брюшной полости с развитием кишечной непроходимости.

При проведении хирургического вмешательства или инвазивной процедуры могут развиваться карциноидные кризы, угрожающие жизни больного. Криз проявляется приливом, внезапным падением АД (возможен сосудистый коллапс), выраженным учащением частоты сердечных сокращений, повышением температуры тела, обильным потоотделением и резким бронхоспазмом. В отдельных случаях карциноидные кризы возникают спонтанно или на фоне стресса.

При метастазировании чаще всего поражается печень. При распространенных вторичных очагах наблюдается увеличение печени, желтуха и повышение активности трансаминаз. При метастазах карциноида в брюшину возможен асцит. У некоторых больных выявляются метастазы в кости, поджелудочную железу, головной мозг, кожу, яичники или грудную клетку. При поражении скелета у пациентов с карциноидом возникают боли в костях, при метастазах в поджелудочную железу – боли в эпигастральной области с иррадиацией в спину, при поражении головного мозга – неврологические расстройства, при метастазах в грудную клетку – одышка и кашель. В ряде случаев небольшие метастатические очаги при карциноиде протекают без клинических проявлений и обнаруживаются только при проведении инструментальных исследований.

Диагностика карциноида

Из-за возможного бессимптомного течения, медленного прогрессирования и небольшого размера первичного очага диагностика карциноида может быть сопряжена с определенными затруднениями. Специфическими лабораторными исследованиями, позволяющими подтвердить наличие нейроэндокринной опухоли, являются определение уровня серотонина в плазме крови и уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче. Для определения локализации первичной неоплазии и метастатических очагов используют сцинтиграфию с октреотидом.

В ряде случаев карциноид удается обнаружить при проведении эндоскопического исследования. При подозрении на поражение желудка назначают гастроскопию, толстого кишечника – колоноскопию, прямой кишки – ректороманоскопию, бронхов – бронхоскопию и т. д. Во время эндоскопии осуществляют биопсию с последующим гистологическим исследованием образца ткани. Наряду со сцинтиграфией в процессе выявления карциноида и метастатических очагов могут использоваться МРТ и КТ органов брюшной полости, рентгенография грудной клетки, селективная ангиография, сцинтиграфия всего скелета и другие исследования.

Для оценки распространенности карциноида также могут применяться лабораторные методы, в частности – определение уровня хроматогранина А в крови. Повышение концентрации хроматогранина А более 5000 мг/мл свидетельствует о наличии множественных метастазов карциноида. При наличии карциноидного синдрома может потребоваться проведение дифференциальной диагностики с другими нейроэндокринными опухолями, медуллярной опухолью щитовидной железы и мелкоклеточным раком легкого. При отсутствии приливов карциноид аппендикса иногда приходится дифференцировать с хроническим аппендицитом, поражение толстого кишечника – с раком толстой кишки, метастазы в печень – с другими заболеваниями печени, сопровождающимися желтухой и гепатомегалией.

Лечение карциноида

Основным методом лечения карциноида является хирургическое вмешательство. При неоплазиях аппендикса выполняют аппендэктомию, при опухолях тощей и подвздошной кишки проводят резекцию зоны поражения в сочетании с удалением участка брыжейки и регионарных лимфоузлов. При карциноидах толстого кишечника осуществляют гемиколэктомию. При одиночных метастазах в печени возможна сегментарная резекция органа. При множественных метастазах иногда используют эмболизацию печеночных артерий, криодеструкцию или радиочастотную деструкцию, но эффективность этих методов лечения, а также вероятность развития осложнений недостаточно изучены из-за небольшого количества наблюдений.

Химиотерапия при карциноиде малоэффективна. Некоторое увеличение продолжительности жизни отмечено при назначении фторурацила с стрептозоцином, однако применение этих лекарственных средств ограничено из-за тошноты, рвоты, негативного влияния на почки и систему кроветворения. Медикаментозная терапия карциноида обычно заключается в использовании аналогов соматостатина (октреотида, ланреотида), возможно – в сочетании с интерфероном. Использование данной комбинации препаратов позволяет устранить проявления болезни и уменьшить скорость опухолевого роста.

Прогноз при карциноидах относительно благоприятный. При раннем выявлении новообразования, отсутствии отдаленных метастазов и успешном радикальном хирургическом вмешательстве возможно выздоровление. Средняя продолжительность жизни составляетлет. Причиной гибели пациентов с распространенными формами карциноида обычно становятся сердечная недостаточность вследствие поражения трикуспидального клапана, кишечная непроходимость при спаечном процессе в брюшной полости, раковая кахексия или нарушения функции различных органов (обычно – печени), обусловленные отдаленным метастазированием.

Карциноид - лечение в Москве

Cправочник болезней

Онкологические болезни

Карциноидная опухоль прямой кишки

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРЯМОЙ И ОБОДОЧНОЙ КИШКИ

и болезни Крона

Аргентафинный карциноид отличается наличием эозинофильных гранул, способных восстанавливать аммиачный нитрат серебра (аргентафинные гранулы). Гранулы аргирофильного карциноида окрашиваются металлическим серебром после добавления экзогенного восстанавливающего агента. Существуют карциноидные опухоли, в которых аргентафинная и аргирофильная реакции негативные . В сложных карциноидных опухолях (смешанного состава), где осуществляется, главным образом, неаргентафинная реакция с некоторым количеством клеток, имеющими аргентафинные свойства, обнаруживаются слизь-секретирующие ацинусы, поддающиеся распознаванию .

Sanders и соавт. обобщили сведения о 2579 случаях карциноидов ЖКТ. Наиболее часто карциноиды поражают аппендикс, тонкую кишку, прямую кишку и желудок. Карциноиды составляют лишь 1% всех опухолей прямой кишки . В Японии карциноидные опухоли прямой кишки численно превосходят карциноиды тонкой кишки , тогда как по данным американской литературы лишь 3% всех карциноидов ЖКТ локализуются в прямой кишке . Карциноидные опухоли аппендикса могут вызывать карциноидный синдром и являться причиной сдавления слепой кишки извне. Карциноиды ободочной кишки встречаются крайне редко, при этом они нередко обладают крупными размерами и имеют склонность к изъязвлению. Карциноиды прямой кишки мелкие, имеют сферическую форму, изъязвление обычно отсутствует. Карциноиды тонкой кишки часто множественные, достигают крупных размеров и вовлекают в процесс всю кишечную стенку.

Гистологическое строение карциноидных опухолей отличается характерными признаками. Классический вариант карциноида представлен в виде плотных гнёзд однородных мелких клеток. Менее типичный вариант характеризуется наличием тяжей опухолевых клеток, соединённых между собой трабекулами (Рис. 17-1). Может преобладать какой-либо из вышеописанных вариантов строения или иметь место смешанный тип карциноида. Характерно то, что ядра круглые и одинакового размера. Фигуры митоза нередко отсутствуют. Всегда имеются признаки инвазии в окружающие подслизистые ткани. В целом, сохраняется преимущественно подслизистый характер локализации (Рис. 17-1). Гистологическое строение карциноидов соответствует эпителиальным опухолям. Индекс малигнизации низкий, возможно метастазирование. При подозрении на карциноидную опухоль необходимо учитывать, что с помощью электронной микроскопии можно обнаружить электронно-плотные гранулы, подтверждающие диагноз. Прямая кишка - одна из излюбленных локализаций карциноидных опухолей. Как правило, они возникают в виде одиночных образований.

В ранних стадиях карциноиды мелкие, в виде куполообразных узлов, зачастую покрытых интактной слизистой.Карциноиды обычно бессимптомные и нередко обнаруживаются случайно. Карциноиды можно случайно обнаружить во время непреднамеренной эндоскопии, при обычной ирригоскопии и даже на аутопсии. При пальцевом ректальном исследовании они имеют плотную консистенцию. Окраска карциноидов бледнее, чем у аденом. Нередко, вследствие содержания липоидов, они имеют желтоватый цвет . Автор обладает опытом одного случая карциноидной опухоли, цвет которой менялся от нормального до желтоватого и обратно до нормального. Изменение цвета повторялось снова и снова (Рис. 17-2). Цвет и консистенция образования зачастую являются ключом к эндоскопической диагностике. Желтоватый подслизистый ректальный узел весьма подозрителен на карциноидную опухоль.

Рис. 17-2 a,b. Эндоскопиечская картина карциноидной опухоли в прямой кишке.Цвет опухоли мало отличается от окружающей слизистой оболочки (a).Однако через несколько секунд опухоль приобретает характерную для карциноида бледно-желтую окраску.

Ректальные карциноиды растут медленно, поэтому в большинстве случаев диагностируются образования небольшого размера. По наблюдениям Caldarola с соавт. , в 105 из 147 случаев диаметр опухоли был менее 0,5 см. Чем крупнее образование, тем подозрительнее его злокачественный характер. Peskin и соавт. обнаружили злокачественные проявления в 9 из 10 случаев ректального карциноида размером более 2 см в диаметре, но среди опухолей меньшего размера злокачественный рост обнаружен лишь в 1 из 15 случаев. Если карциноиды достигают более крупных размеров, то они могут симулировать аденокарциному. Ректальные карциноиды редко метастазируют. Карциноиды, дающие метастазы, имеют крупные, громоздкие размеры и нередко изъязвлённую поверхность, чем напоминают аденокарциному.

При ирригоскопии большинство карциноидов прямой кишки представлены в виде круглых сидячих опухолей (Рис. 17-3). Мелкие карциноиды трудно отличить от сидячих аденом, а крупные изъязвлённые поражения - от аденокарцином. Исследование биоптатов зачастую не способствует постановке правильного диагноза. Нередко трудно исключить аденокарциному. Эндоскопическая полипэктомия предпочтительнее и полезнее в отношении диагностики, так как при этом получают более крупные препараты для гистологического исследования.

Мелкую карциноидную опухоль можно успешно удалить путём выполнения радикальной эндоскопической полипэктомии. Но нередко в подслизистых слоях остаются гнезда опухолевых клеток (Рис. 17-4). Среди 147 карциноидных опухолей инвазия в мышечные слои отсутствовала, если размер образований не превышал 1 см в диаметре . Caldarola предложил электрокоагуляцию или локальную эксцизию для поражений менее 1 см, но рекомендовал радикальную резекцию для образований, превышающих 2 см в диаметре.

Хирургическое лечение . Единственным эффективным методом лечения карциноида является радикальное удаление опухоли, а также регионарных и отдаленных метастазов.

При карциноиде отростка применяется обычная аппендэктомия, обеспечивающая, как правило, полное выздоровление больных. Некоторые хирурги рекомендуют обязательное удаление брыжейки отростка (3. К. Дуплик, 1967), а при распространении опухолевого роста на брыжейку, регионарные лимфоузлы и сосуды считают показанной гемиколэктомию (Latham и др., 1961). В случаях карциноида подвздошной кишки используются два вида оперативного вмешательства: «выключение» пораженного участка или его резекция вместе с брыжейкой и лимфатическими узлами. Большинство исследователей отдает предпочтение второму способу операции. Смертность при резекции кишки достигает 20% (Thorson, 1958), но в то же время многие больные после выписки из стационара сохраняют работоспособность и лишены каких бы то ни было симптомов заболевания. По мнению Moertel (1961), операция должна производиться даже при наличии отдаленных метастазов. Указанный автор в течение 5 лет проследил судьбу таких больных, подвергнутых резекции кишечника. Оказалось, что 38% из них были живы, причем у 21 % отмечены метастазы в печень.

При карциноидах желудка прибегают либо к иссечению опухоли, либо (чаще) к субтотальной резекции желудка (при множественных очагах роста) вместе с большим сальником.

Принимая во внимание значительную травматичность удаления прямой кишки и большое количество осложнений, хирурги осторожно подходят к решению вопроса об операции при карциноиде прямой кишки. К радикальной операции, как при раке прямой кишки, прибегают лишь в тех случаях, когда размеры опухоли превышают 2 см, а по данным биопсии с последующим гистологическим исследованием, она распространяется в мышечный слой и инфильтрирует стенку кишки. При меньших размерах и отсутствии инвазивного роста применяется иссечение опухоли (В. П. Петров и А. П. Тетдаев, 1968; Sokoloff, 1968; Avulo, 1969). Такие больные подвергаются тщательному и длительному диспансерному наблюдению.

Больным с карциноидным синдромом также необходимо рекомендовать оперативное лечение. В этих случаях удаляется первичный источник опухолевого роста и иссекается доступная часть метастазов. Указанные мероприятия значительно облегчают состояние больных и улучшают их самочувствие. Иногда временно прекращаются приступы «покраснения». Карциноид растет медленно, и поэтому подобная паллиативная операция кажется вполне оправданной. Недавно Zeegen и др. (1969) с успехом применили удаление доли печени у больной с метастазирующим карциноидом подвздошной кишки и тяжелым карциноидным синдромом.

Одним из показателей эффективности операции любого вида является определение 5-ГОИУК в моче. Стойкое понижение ее выделения свидетельствует о положительном результате оперативного вмешательства, в то время как стабильное высокое содержание 5-ГОИУК относится к плохим прогностическим признакам.

Консервативное лечение . Принимая во внимание значение катехоламинов в освобождении калликреина клетками карциноида с последующим развитием приступов покраснения, в литературе последних лет приводятся материалы об эффективности средств, воздействующих на α- и β-рецепторы - блокаторы этих адренореактивных функциональных систем (Mason и Melman 1966; Ludwig и др., 1968). Наиболее эффективным среди них оказался β-блокатор - пропранолол (30 мг per os pro die), введение которого не предупреждает приступов покраснения, но отчетливо уменьшает их частоту и тяжесть. Возможно, сочетанное применение α- и β-блокаторов (типа регитина) окажется более действенным в терапии приступов покраснения. По данным Ludwig и др., назначение α-блокаторов не давало лечебного эффекта в подобных случаях. Иногда после приема пропранолола усиливался понос, что резко ухудшало состояние больных.

Аминазин обладает способностью уменьшать сосудистую реакцию при повышенной концентрации в крови кининов, но этот препарат не всегда оказывает лечебный эффект при приступах покраснения. Morrelli и др. утверждают, что аминазин прямым и непрямым путем ослабляет действие брадикинина, в то время как пропранолол уменьшает освобождение этого кинина адреналином.

Кортикостероиды in vitro и у больных с карциноидом бронха могут предотвращать освобождение калликреина, что объясняет у отдельных больных с карциноидным синдромом успешное их применение. Прямые общеизвестные антагонисты калликреина типа трасилола оказались полностью неэффективными у таких больных.

Рентгенотерапия считается мало эффективным методом лечения из-за малой чувствительности карциноидных клеток к лучевым воздействиям (Sokoloff, 1968).

Вазомоторные расстройства при синдроме покраснения могут несколько уменьшаться под влиянием антигистаминных препаратов в обычных дозах (димедрол, пипольфен, супрастин). У больных с сердечной недостаточностью используются сердечные гликозиды, мочегонные средства.

Иногда у больных с функционирующим карциноидом наблюдаются нарушения процессов всасывания в кишечнике, сопровождающиеся поносами. В этих случаях могут быть эффективны антагонисты серотонина, в частности метисергид (Melman и др., 1965).

В целом следует признать, что в настоящее время еще нет эффективных средств консервативного лечения карциноидного синдрома, а используемые медикаментозные средства вызывают лишь кратковременное устранение отдельных симптомов или уменьшение степени их выраженности.

Следует помнить, что выбор схемы лечения карциноидных опухолей ЖКТ зависит от локализации и степени распространенности опухоли .

Карциноид с локализацией в аппендиксе

Для больных карциноидом с локализацией в аппендиксе и опухолями менее 1.5 см в диаметре аппендэктомия является методом выбора, обеспечивающим 100% ответ на лечение. При локализованной опухоли никакой дополнительной терапии не требуется. Опухоли размером 1.5 - 2 см лечатся с помощью аппендэктомии или более радикальной хирургической операции. Опухоли размером более 2 см рассматриваются как потенциально злокачественные. Распространение опухоли в мезоаппендикс не изменяет прогноз и схему лечения, но при инвазии в область слепой кишки требуется более обширная резекция. Вместе с гемиколэктомией проводится лимфаденэктомия.

Карциноиды прямой кишки

Для больных и карциноидными опухолями прямой кишки размером 1 см или менее в диаметре, простая фульгурация или местная резекция – самый приемлемый метод, обеспечивающий 100% ответ на лечение. При локализованной опухоли никакой дополнительной терапии не требуется. Опухоли размером 2 см или больше нужно рассматривать как злокачественные - требуется более обширная резекция. Решение об объеме операции принимается исходя из размера опухоли, степени ее распространения и необходимости абдоминальной перинеальной резекции, если невозможно использовать сфинктерсохраняющие техники. Однако сфинктерсохраняющая хирургия должна быть использована по возможности. Если операция выполняется в расширенном объеме, следует особо тщательно следить за общим состоянием пациента

Карциноиды тонкой кишки

Для больных с карциноидами тонкой кишки размером менее 1 см достаточно консервативной местной резекции. Для опухолей больших 1 см в диаметре показана клиновидная резекция слепой кишки с лимфатическими узлами. Больные с опухолями размером 1.5 - 2 см или более имеют риск рецидивов; однако, стандартная программа наблюдения за такими больными не выработана. У всех больных с карциноидами тонкой кишки следует уделить пристальное внимание обнаружению множественных первичных опухолей.

Карциноидные опухоли желудка, поджелудочной железы и толстой кишки

Это достаточно редкие опухоли. Оптимальный метод лечения – радикальная хирургическая резекция, хотя карциноидные опухоли желудка, поджелудочной железы и толстой кишкиобычно реже являются локальными, чем карциноиды в других частях ЖКТ. Учитывая, что карциноидные опухоли часто являются бессимптомными и медленно растущими, на момент постановки диагноза многие пациенты уже нуждаются в лечении отдаленных метастаз.

Методы лечения при метастатической карциноидной опухоли:

Хирургическое лечение. Хирургическое лечение часто обеспечивает эффективное временное облегчение (даже при наличии отдаленных метастаз с сопутствующим злокачественным карциноидным синдромом или без него), особенно при стентировании или паллиативной резекции маленьких опухолей, создающих обструкцию в кишке. Однако эффективность увеличения объема хирургического вмешательства не доказана, за исключением резекции печеночных метастаз у больных с карциноидным синдромом. Хотя метастазы в печени обычно множественные и небольшие, а также не сгруппированы, многоразовые клиновидные резекции, криохирургия, или радиочастотная абляция метастазов может быть эффективна у больных с карциноидным синдромом.
Химиотерапия. Хотя эффективность как моно-, так и комбинированной химиотерапии с разнообразными агентами была доказана (5-фтороурацил, доксорубицин, дакарбазин, циклофосфамид, 5- фтороурацил + стрептозоцин, и этопозид + цисплатин), ответ на лечение редко превышает 30%. Продолжительность действия обычно коротка, хотя отмечены случаи выживаемости без рецидивов в течение года. Имеются очень скудные свидетельства в пользу того, что химиотерапия увеличивает выживаемость. Химиотерапия должна использоваться только в паллиативных целях у пациентов с ярко выраженной симптоматикой. Такие пациенты – кандидаты на клинические испытания новых, более эффективных схем лечения.
Химиоэмболизация печеночной артерии. Роль эмболизации печеночной артерии остается неясной. Химиоэмболизация печеночной артерии (например, с флоксуридином) в печеночной артерии не исследовалась перспективно у достаточного количества пациентов. Комбинация химиоэмболизации печеночной артерии с фтороурацилом, доксорубицином, митомицином, или цисплатином с механической эмболизацией печеночной артерии (волокна коллагена, гелевая пена, липиодол) продемонстрировала регресс объема метастазов печени на 50% и более у 60% из пациентов. Если эмболизация, проведенная в паллиативных целях, оказывается эффективной, ее можно повторять при возобновлении симптомов заболевания.
Лучевая терапия. Роль лучевой терапии в лечении больных карциноидными опухолями с отдаленными метастазами ограничивается временным облегчением симптомов.Однако она может принести определенную пользу и относительно долгосрочное облегчение симптомов больным с метастазами в костях. Терапевтические дозы метаиодобензилгуанидина, меченного 131І(MIBG), по предварительным исследованиям, также способствуют облегчению симптоматики.
Биологическая терапия (иммунотерапия). В исследованиях показано, что низкие дозы интерферона альфа в комбинации с октреотидом могут быть эффективными.

Методы лечения при карциноидном синдроме

1. Хирургическое лечение: Хирургия иногда является очень эффективной у пациентов, который имеют обширные печеночные метастазы, доступные для удаления хирургическим путем (единичные или множественные). Рецидивирующие печеночные метастазы (после предыдущей резекции) следует вновь подвергать резекции, если они локализованы в области, где резекция может быть сделана без существенного риска для жизни больного. Дополнительные нерезективные хирургические абляционные техники включают в себя криохирургию, радиочастотное удаление, и подкожные спиртовые инъекции. Некоторым больным с медленно развивающимся карциноидным поражением клапанов сердца показано протезирование клапанов.

2. Эмболизация печеночной артерии. Для больных с обширными или симптоматическими печеночными метастазами эмболизация может вызвать существенный некроз опухоли. Однако побочные эффекты эмболизации могут превышать пользу от лечения. Эти эффекты можно смягчить, если проводить процедуру с интервалами от нескольких недель до нескольких месяцев. Побочные эффекты включают в себя боль в животе, повышение температуры, тошноту и быстрое ухудшение состояние больного. Однако многим пациентам процедура приносит заметное облегчение симптомов заболевания. У некоторых пациентов такое лечение можно сочетать с систематической химиотерапией. Химиоэмболизация печеночной артерии может вызвать регресс метастазов у избранных пациентов на всем протяжении курса лечения.

3. Фармакологическое лечение. Аналог соматостатина (октреотид) , как продемонстрировано исследованиями, может облегчить симптомы злокачественного карциноидного синдрома у большинства пациентов, с существенным снижением уровня 5-гидроксииндолеуксусной кислоты (5-HIAA). Однако уменьшение размеров опухоли наблюдается редко. Пациентам могут принести пользу специфические фармакологические вмешательства, которые либо пресекают выработку организмом 4. Интерферон альфа. вазоактивных аминов, либо блокируют их периферические эффекты. Агенты для таких вмешательств включают в себя ципрогептадин и блокаторы H2-рецепторов. Моноаминных ингибиторов оксидазы и β– адренергических антагонистов у этих пациентов следует избегать ввиду возможности обострения симптоматики засчет ингибиции уменьшения секреции серотонина или ускорения «пика» карциноидного синдрома.

Показана некоторая эффективность лечения интерфероном альфа для смягчения симптомов карциноидного синдрома или уменьшения роста опухоли. Однако этот эффект кратковременный и побочные эффекты от лечения могут превышать терапевтическую пользу, хотя и сообщалось, что интерферон альфа позволяет достичь смягчения симптоматики у пациентов, которым не показан октреотид. Комбинация интерферона альфа и инъекционного 5- фтороурацила также доказала противоопухолевую и/или противогормональную эффективность и, подобно другим лекарственным комбинациям, также может обеспечить качественное временное облегчение симптоматики. В исследованиях также показано, что низкие дозы интерферона альфа в комбинации с октреотидом могут быть не менее эффективными.

5. Пациенты с симптомами карциноидного синдрома должны рассматриваться как кандидаты на клинические испытания других схем комбинированной химиотерапии.

Американское общество по борьбе с раком
и Американский Национальный Институт Рака