Что такое аутоиммунная гемолитическая анемия. Аутоиммунная гемолитическая анемия

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2016

Другие аутоиммунные гемолитические анемии (D59.1), Медикаментозная аутоиммунная гемолитическая анемия (D59.0)

Орфанные заболевания

Общая информация

Краткое описание

Одобрено
Объединенной комиссией По качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан
от «15» сентября 2016 года
Протокол №11

Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) — гетерогенная группа аутоагрессивных заболеваний и синдромов, обусловленных разрушением эритроцитов, которое вызвано неконтролируемой продукцией антител против собственных эритроцитов.

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9:

Классификация

Классификация :
АИГА делят на идиопатические (первичные) и симптоматические (вторичные). У более чем 50% пациентов развитие АИГА имеет вторичный характер (таблица 1).
В 10% случаев АИГА причиной гемолиза являются различные лекарственные препараты. Список препаратов, которые могут вызывать развитие аутоиммунного гемолиза или приводить к выявлению антиэритроцитарных антител - см. приложение 1.

Cерологические свойства аутоантител легли в основу деления АИГА на четыре формы:
· с неполными тепловыми агглютининами (80% всех больных);
· с полными холодовыми агглютининами (12—15% всех случаев);
· с тепловыми гемолизинами;
· с двухфазными холодовыми гемолизинами Доната—Ландштейнера (крайне редкая и, как правило, вторичная форма при сифилисе и вирусных инфекциях).

Таблица 1 - Частота и типы антител при вторичной АИГА

Диагностика (амбулатория)

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ (УД - В)

Диагностические критерии:

Жалобы и анамнез:
Основными синдромами при гемолитических анемиях являются:
· нормоцитарная анемия с быстро нарастающей слабостью и плохой адаптацией даже к умеренному снижению гемоглобина.

В зависимости от уровня гемоглобина выделяют 3 степени тяжести анемии:
· I (легкая степень)- Нв более 90 г/л;
· II (средняя степень)- от 90 до 70 г/л;
· III (тяжелая степень)- менее 70 г/л.

Клинически тяжесть состояния пациента не всегда соответствует уровню гемоглобина: остро развившаяся анемия сопровождается значительно более выраженной симптоматикой, чем хроническая, при которой есть время для адаптации органов и тканей. Пожилые пациенты переносят анемию хуже, чем молодые, поскольку компенсаторные возможности сердечно-сосудистой системы у них, как правило, снижены.

При гемолитическом кризе признаки тяжелой анемии являются выраженными на фоне острого начала:
· лихорадки;
· боли в животе;
· головной боли;
· рвоты;
· олигурии и анурии с последующим развитием шока.

Синдром гемолиза, который может проявляться жалобами на:
· иктеричность кожи и видимых слизистых оболочек (желтуха);
· потемнение мочи.
· при внутрисосудистом гемолизе цвет мочи может быть от розового до почти черного. Цвет зависит от концентрации гемоглобина, степени диссоциации гема. Цвет мочи при гемоглобинурии необходимо отличать от гематурии, когда при микроскопическом исследовании видны целые эритроциты. Цвет мочи может быть также красным из-за приема лекарственных препаратов (антипирин), пищи (свеклы) или при порфирии, миоглобинурии, которая развивается при определенных состояниях (массивное травматичное повреждение мышц, электрический шок, артериальный тромбоз и др.).
· появление чувствительности при давлении, чувства тяжести или боли в левом подреберье, связанные с увеличением селезенки. Чаще степень увеличения селезенки имеет незначительный или умеренный характер.

У более чем 50% пациентов развитие АИГА имеет вторичный характер, в связи с чем в клинической картине могут доминировать симптомы основного заболевания (таблица 1).

Физикальное обследование:
Результаты физикального обследования определяются темпом и степенью гемолиза, наличием или отсутствием коморбидности, заболеваний, вызвавших развитие АИГА. В стадии компенсации состояние удовлетворительное, может отмечаться легкая субиктеричность кожных покровов, видимых слизистых, небольшая спленомегалия, признаки основного заболевания, например, СКВ, лимфопролиферативного заболевания и др. В этой ситуации наличие легкой АИГА может быть не диагностировано.

При гемолитическом кризе:
· состояние средней тяжести или тяжелое;
· бледность кожи и слизистых;
· расширение границ сердца, глухость тонов, тахикардия, систолический шум на верхушке;
· одышка;
· слабость;
· головокружение;
· билирубиновая интоксикация: иктеричность кожи и слизистых, тошнота, рвота, боли в животе, головокружение, головные боли, лихорадка, в некоторых случаях расстройства сознания, судороги;
· при внутриклеточном гемолизе: гепатоспленомегалия;
· при смешанном и внутрисосудистом гемолизе: изменение мочи за счет гемоглобинурии.

Лабораторные исследования:
· Общий анализ крови, в т. ч. тромбоцитов и ретикулоцитов: анемия разной степени тяжести нормохромная; ретикулоцитоз, лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево в период криза; в мазке периферической крови, как правило, микросфероциты;
· биохимический анализ крови:
· билирубин с фракциями (гипербилирубинемия, преобладает непрямая, неконъюгированная фракция),
· ЛДГ (повышение активности ЛДГ в сыворотке в 2—8 раз в зависимости от интенсивности гемолиза),
· гаптоглобин - показатель гемолиза;
· общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, АЛТ, АСТ, ГГТП, С-реактивный белок, щелочная фосфотаза - оценка состояния печени, почек
· глюкоза - исключение диабета;
· прямая проба Кумбса в большинстве случаев - положительная, но при массивном гемолизе, а также при холодовых и гемолизиновых формах АИГА, вызванных IgА или IgM- аутоантителами, может быть отрицательной.


· гемосидерин в моче - исключение внутрисосудистого гемолиза;
· общий анализ мочи (обязательна визуальная оценка цвета мочи);
· определение меди в суточной моче, церулоплазмина в сыворотке крови - исключение болезни Вильсона-Коновалова;
· пункция костного мозга (гиперплазия и морфология эритроидного ростка, количество и морфология лимфоцитов, комплексы метастатических клеток);
· трепанобиопсия (при необходимости) - исключение вторичной АИГА;
· иммунофенотипирование лимфоцитов (при лимфоцитозе периферической крови и удаленной селезенке) - исключение вторичной АИГА;
· витамин В12, фолат - исключение мегалобластных анемий;
· показатели обмена железа (в том числе трансферрин, ферритин сыворотки и эритроцитов)- исключение железодефицита;
· развернутая коагулограмма + волчаночный антикоагулянт - оценка состояния гемостаза, исключение АФС;
· ревматологические пробы (антитела к нативной ДНК, ревматоидный фактор, антинуклеарный фактор, антитела к кардиолипиновому антигену) - исключение вторичной АИГА;

· при необходимости—гормоны щитовидной железы, простатический специфический антиген, онкомаркеры- исключение вторичной АИГА;
· определение группы крови по системе АВ0, резус-фактора;
· анализ крови на ВИЧ - при необходимости трансфузии;
· анализ крови на сифилис - стандартное обследование на любом уровне;
· определение HBsAg в сыворотке крови методом ИФА - скрининг на гепатит В;
· определение суммарных антител к вирусу гепатита С (HCV) в сыворотке крови методом ИФА - скрининг на гепатит С.

Инструментальные исследования:
· рентгенография легких (при необходимости КТ);
· ФГДС;

· УЗИ органов брюшной полости и внутрибрюшных лимфатических узлов, малого таза, предстательной железы, щитовидной железы.

Диагностический алгоритм (схема 1 ):

Диагностика (скорая помощь)

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ

Диагностические мероприятия:
· сбор жалоб, анамнеза;
· физикальное обследование.

Медикаментозное лечение: нет.

Диагностика (стационар)

ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии: см. амбулаторный уровень.

Диагностический алгоритм: см. амбулаторный уровень.

Перечень основных диагностических мероприятий:
· общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов и ретикулоцитов в мазке);
· биохимический анализ крови (общий билирубин, прямой билирубин, ЛДГ);
· прямая проба Кумбса.

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
· определение уровня гаптоглобина;
· группа крови и резус фактор;
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, ГГТП, С-реактивный белок, щелочная фосфотаза);
· обмен железа (определение уровня сывороточного железа, общей железосвязывающей способности сыворотки и уровень ферритина);
· определение концентрации фолиевой кислоты и витамина В12;
· иммунофенотипирование лимфоцитов (при лимфоцитозе, подозрении на лимфопролиферативное заболевание, неэффективности терапии кортикостероидами);
· Электрофорез белков сыворотки и мочи с иммунофиксацией (при лимфоцитозе, подозрении на лимфопролиферативное заболевание, неэффективности терапии кортикостероидами);
· миелограмма;
· ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
· ИФА на маркеры ВИЧ;
· ИФА на маркеры вирусов герпес-группы;
· коагулограмма, волчаночный антикоагулянт;
· проба Реберга-Тареева (определение скорости клубочковой фильтрации);
· титр холодовых агглютининов;
· непрямая проба Кумбса (обязательна при интенсивном гемолизе и предшествующих трансфузиях эритроцитов);
· определение гемосидерина, меди и гемоглобина в моче;
· трепанобиопсия костного мозга с гистологическим исследованием;
· витамин В12, фолат;
· показатели обмена железа (в том числе трансферрин, ферритин сыворотки и эритроцитов);
· коагулограмма + волчаночный антикоагулянт;
· ревматологические пробы (антитела к нативной ДНК, ревматоидный
· фактор, антинуклеарный фактор, антитела к кардиолипиновому антигену);
· иммуноглобулины сыворотки (G, A, M) + криоглобулины;
· гормоны щитовидной железы, простатический специфический антиген, онкомаркеры;
· общий анализ мочи;
· рентгенография органов грудной клетки;
· эзофагогастродуоденоскопия;
· ирригоскопия/ректороманоскопия/колоноскопия;
· УЗИ органов брюшной полости и внутрибрюшных лимфатических узлов, малого таза, предстательной железы, щитовидной железы;
· УЗДГ артерий и вен;
· ЭКГ;
· эхокардиография;
· суточное мониторирования АД;
· суточное мониторирование ЭКГ.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований:

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

Лечение (амбулатория)

ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ (УД - В)

Тактика лечения : только при отсутствии показаний к госпитализации: на амбулаторном этапе часто продолжается лечение, начатое в стационаре, мониторинг клинико-лабораторных показателей с дальнейшей коррекцией терапии.

Немедикаментозное лечение:
Режим II . При длительной терапии ГКС регулярные физические упражнения, устранение факторов риска случайных потерь равновесия, падений (С), отказ от курения. При АИГА с холодовыми антителами избегать переохлаждений.
Диета: с целью профилактики глюкокортикоидного остеопороза адекватное потребление кальция и витамина D, ограничение потребления алкоголя (D).

Медикаментозное лечение:

· Преднизолон;

· Ритуксимаб концентрат для приготовления раствора для инфузии 100 мг;
· Циклоспорин;
· Амлодипин;
· лизиноприл;
· атенолол;
· торасемид;
· фолиевая кислота;
· алендронат;
· ризедронат;
· золендронат;
· альфакальцидол;
· карбонат кальция;
· парацетамол;
· хлорпирамин;
· омепразол;
· эноксапарин;
· надропарин;
· амоксициллин/клавулановая кислота;
· левофлоксацин;
· раствор натрия хлорида.

Терапия АИГА в настоящее время не базируется исключительно на основе ретроспективных и нескольких проспективных исследований при отсутствии рандомизированных исследований и не имеет высокого уровня доказательности. Также отсутствуют формальные консенсусы по определению полной или частичной ремиссии. Таким образом, описанные далее рекомендации по терапии АИГА имеют уровень доказательности Д.

Первая линия терапии.
Глюкокортикостероиды.
Первой линией терапии для пациентов с АИГА с тепловыми антителами являются глюкокортикостероиды. Стартовая доза преднизолона или метипреднизолона 1 мг/кг (внутрь или внутривенно). Обычно в течение 1-3 недель стартовой терапии (проводимой в стационаре) уровень гематокрита увеличивается более чем 30% или уровень гемоглобина более 100 г/л (необходимости в нормализации уровня гемоглобина нет). В случае, если терапевтическая цель достигнута, доза преднизолона снижается до 20-30 мг в сутки в течение нескольких недель. В случае, если данные цели не достигаются к концу 3й недели, то подключают терапию второй линии. Снижение дозы преднизолона продолжается на амбулаторном этапе. Медленное снижение дозы преднизолона проводят в случае достижения терапевтического эффекта. Снижать дозу преднизолона начинают по 5—10 мг за 2—3 дня и продолжают до тех пор, пока суточная доза не достигнет 20—30 мг. Далее отмена препарата проводится значительно медленнее — по 2,5 мг за 5—7 дней. После достижения дозы ниже 10—15 мг темп отмены должен быть еще больше замедлен: по 2,5 мг каждые 2 недели с целью полной отмены препарата. Такая тактика предполагает продолжительность приема преднизолона в течение 3—4 месяцев. Проводится мониторинг уровня гемоглобина, ретикулоцитов. В случае, если в течение 3-4 месяцев при приеме преднизолона в дозе 5 мг в сутки сохраняется ремиссия, должна быть предпринята попытка полной отмены препарата. Стремление к быстрому уменьшению дозы с момента нормализации гемоглобина из-за побочного действия ГК (кушингоид, стероидные язвы, артериальная гипертензия, угревая сыпь с формированием гнойничков на коже, бактериальные инфекции, сахарный диабет, остеопороз, венозные тромбозы) всегда приводит к рецидиву гемолиза. Фактически, пациенты, получающие низкие дозы ГКС более 6 месяцев имеют меньшую частоту рецидивов и большую продолжительность ремиссии по сравнению с пациентами, которые прекратили терапию до 6 месяцев терапии . Сопроводительная терапия при лечении стероидами может включать бифосфонаты, витамин Д, кальций, поддерживающую терапию фолиевой кислотой. Проводится мониторинг уровня глюкозы крови и активное лечение диабета, так диабет является большим фактором риска смерти из-за инфекции. Необходимо оценивать риска тромбоэмболии легочной артерии, особенно у пациентов с АИГА и волчаночным антикоагулянтом или рецидивом АИГА после спленэктомии 38.

Терапия 1 линии ГКС эффективна у 70-85% пациентов; однако большинству пациентов для сохранения уровня гемоглобина в пределах 90-100 г/л требуется поддерживающая терапия ГКС, у 50% достаточной является доза 15 мг/сутки и меньше и приблизительно 20-30% пациентов необходимы более высокие дозы преднизолона. Считают, что монотерапия ГКС эффективна менее чем у 20% пациентов. У пациентов с резистентностью к 1 линии терапии необходимо повторно оценить возможность вторичной АИГА, так как АИГА с тепловыми агглютининами, ассоциированная с злокачественными опухолями, НЯК, тератомой яичников или с IgM являются часто стероидорефрактерными.

Вторая линия терапии.
Спленэктомия .
После проведения спленэктомии повышается риск тяжелых инфекций, связанных с Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae. Пациентам назначаются поливалентные пневмококковые, менингококковые, Капсулярный полисахарид Haemophilus influenzaе типа b (PRP) конъюгированного со столбнячным анатоксином (TT) вакцины за 2-4 недели до спленэктомии. У пациентов, получавших в последние 6 месяцев ритуксимаб вакцинация может быть неэффективной. После операции- тромбопрофилактика низкими дозами низкомолекулярных гепаринов; постепенная отмена ГКС согласно описанной выше схеме, пневмококковая вакцина- каждые 5 лет. Пациенты после спленэктомии должны быть информированы о риске инфекций и необходимости при любом фебрильном эпизоде принимать антибиотики из группы пенициллинов или респираторных фторхинолонов (левофлоксацин); также они должны быть информированы о риске венозных тромбоэмболий.

Ритуксимаб.


· отказ от спленэктомии;
· пожилой возраст с высокой степенью риска осложнений первой и второй линий терапии
· противопоказания к спленэктомии, высокий риск венозных тромбоэмболий.


· активный гепатит В и С;

Стандартный режим - 375 мг/м2 в 1, 8, 15 и 22й дни. Пациенты, находящиеся на терапии ГКС до начала терапии ритуксимабом, должны продолжать прием ГКС до первых признаков ответа на ритуксимаб.

Эффективност ь ритуксимаба в стандартной дозе при АИГА с тепловыми антителами: общий ответ 83-87%, полный ответ 54-60, безрецидивная выживаемость у 72% в течение 1 года и 56%- в течение 2 лет .
Время наступления ответа варьирует от 1 месяца у 87,5% до 3 месяцев- 12,5 % . При повторном курсе эффективность ритуксимаба может быть более высокой по сравнению с первым курсом. Ответ на терапию наблюдается в монорежиме или в комбинации с ГКС, иммуносупресантами иинтерфероном -α и не зависит от первичной терапии .

Токсичность терапии : Препарат имеет хороший профиль безопасности. Очень редко, как правило, после первой инфузии лихорадка, озноб, сыпь, или боль в горле. Более серьезные реакции включают сывороточную болезнь и (очень редко), бронхоспазм, анафилактический шок, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоз артерий сетчатки, инфекции (эпизоды инфекции приблизительно у 7%), и развитие фульминантного гепатита за счёт реактивации гепатита В. В редких случаях прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия.
Ритуксимаб в низкой дозе (100 мг/неделю в течение 4 недель) в качестве первой или второй линии терапии дает общий ответ в 89% (полный ответ в 67%) и безрецидивный период в течение 36 месяцев у 68%. Приблизительно 70% пациентов, получавших ГКС и ритуксимаб имели ремиссию 36 месяцев по сравнению с 45% пациентов, которые получали монотерапию стероидами .

Иммуносупрессивные препараты.
Основным фактором выбора иммуносупрессивного препарата должна быть безопасность пациента, потому что ожидаемая эффективность всех препаратов низкая и лечение может быть более опасным для пациента, чем лечение заболевания (таблица 2). При длительном лечении поддерживающая терапия может проводиться на амбулаторном этапе под контролем специалиста.

Таблица 2 - Иммуносупрессивная терапия АИГА

Алгоритм действий при неотложных ситуациях:
· при подозрении на наличие гемолитического криза (лихорадка, бледность, желтушность кожных покровов, потемнение мочи, спленомегалия, сердечно-сосудистая недостаточность, анемический шок, анемическая кома) - вызов бригады СМП для экстренной транспортировки пациента в гематологическое отделение или отделение интенсивной терапии в зависимости от тяжести состояния;
· мониторинг жизненно-важных функций: частота и характер дыхания, частота и ритмичность пульса, показатели систолического и диастолического АД, количество и цвет мочи;
· при наличии признаков нарушения витальных функций (острая сердечная недостаточность, признаки шока, почечной недостаточности) - неотложная помощь: обеспечение венозного доступа, инфузия коллоидных препаратов, при подозрении на внутрисосудистый гемолиз - профилактика почечной недостаточности (фуросемид), оксигенация кислородом.

· консультация врача по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению - установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
· консультация гепатолога - для диагностики и лечения вирусного гепатита;
· консультация гинеколога - при беременности, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;
· консультация дерматовенеролога - при кожном синдроме;
· консультация инфекциониста - при подозрении на вирусные инфекции;
· консультация кардиолога - при неконтролируемом АГ, хроническая сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и проводимости;
· консультация невропатолога - при остром нарушении мозгового кровообращения, менингите, энцефалите, нейролейкозе;
· консультация нейрохирурга - при остром нарушении мозгового кровообращения, дислокационный синдром;
· консультация нефролога (эфферентолог) - при почечной недостаточности;
· консультация онколога - при подозрении на солидные опухоли;
· консультация оториноларинголога - для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
· консультация офтальмолога - при нарушении зрения, воспалительные заболевания глаза и придатков;
· консультация проктолога - при анальной трещине, парапроктите;
· консультация психиатра - при психозах;
· консультация психолога - при депрессиях, анорексии и т.п.;
· консультация реаниматолога - при лечении тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров.
· консультация ревматолога - при СКВ;
· консультация торакального хирурга -при экссудативном плеврите, пневмотораксе, зигомикозе легких;
· консультация трансфузиолога - для подбора трансфузионных сред при положительном непрямом антиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, остром массивном гемолизе;
· консультация уролога - при инфекционно-воспалительных заболеваниях мочевыделительной системы;
· консультация фтизиатра - при подозрении на туберкулез;
· консультация хирурга -при хирургических осложнениях (инфекционные, геморрагические);
· консультация челюстно-лицевого хирурга - при инфекционно-воспалительных заболеваниях зубо-челюстной системы.

Профилактические мероприятия:
· при вторичной АИГА- адекватное лечение основного заболевания;
· при АИГА с холодовыми антителами - избегать переохлаждений.

Мониторинг состояния пациента :
Для мониторинга эффективности лечения в амбулаторной карте отмечается: общее состояние пациента, показатели общего анализа крови, включая ретикулоциты и тромбоциты, биохимические показатели - уровень билирубина, ЛДГ, иммуноферментное определение количества иммуноглобулинов на мембране эритроцитов, прямую пробу Кумбса.

Индивидуальная карта наблюдения пациента

Лечение (стационар)

ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения (УД-В) : пациенты госпитализируются в гематологическое отделение, при нарушении витальных функций - в отделение реанимации.

Немедикаментозное лечение : диета с учетом коморбидности, режим - II.

Медикаментозное лечение :

1 линия терапии.

Глюкокортикостероиды.
Первой линией терапии для пациентов с АИГА с тепловыми антителами являются глюкокортикостероиды. Кортикостероиды, обычно преднизолон, назначают в стартовой дозе — 1 мг/кг в сутки (50—80 мг/сут) в течение 1-3 недель до увеличения уровня гематокрита более чем 30% или уровня гемоглобина более 100 г/л. В случае, если указанная цель не достигнута в течение 3 недель, должна быть начата вторая линия терапии, так как терапия ГКС считается неэффективной. Увеличение дозы преднизолона до 2 мг/кг/сут (90—160 мг/сут) не улучшает результаты лечения, приводя к быстрому развитию характерных тяжелых осложнений. В случае, если терапевтическая цель достигнута, доза преднизолона снижается до 20-30 мг в сутки. Снижать дозу преднизолона начинают по 5—10 мг за 2—3 дня и продолжают до тех пор, пока суточная доза не достигнет 20—30 мг. Далее отмена препарата проводится значительно медленнее — по 2,5 мг за 5—7 дней. После достижения дозы ниже 10—15 мг темп отмены должен быть еще больше замедлен: по 2,5 мг каждые 2 недели с целью полной отмены препарата. Такая тактика предполагает продолжительность приема преднизолона в течение 3—4 месяцев. Проводится мониторинг уровня гемоглобина, ретикулоцитов. В случае, если в течение 3-4 месяцев при приеме преднизолона в дозе 5 мг в сутки сохраняется ремиссия, должна быть предпринята попытка полной отмены препарата. Стремление к быстрому уменьшению дозы с момента нормализации гемоглобина из-за побочного действия ГК (кушингоид, стероидные язвы, артериальная гипертензия, угревая сыпь с формированием гнойничков на коже, бактериальные инфекции, сахарный диабет, остеопороз, венозные тромбозы) всегда приводит к рецидиву гемолиза. Фактически, пациенты, получающие низкие дозы ГКС более 6 месяцев имеют меньшую частоту рецидивов и большую продолжительность ремиссии по сравнению с пациентами, которые прекратили терапию до 6 месяцев терапии .
Альтернативой продолжительного использования кортокостероидов (до 3-4 месяцев) являются короткие курсы (до 3- недель) курса с последующим переходом на вторую линию терапии .

Все пациенты, находящиеся на терапии стероидами должны получать бифосфонаты, витамин Д, кальций, поддерживающую терапию фолиевой кислотой. Проводится мониторинг уровня глюкозы крови и активное лечение диабета, так диабет является большим фактором риска смерти из-за инфекции. Необходимо оценивать риска тромбоэмболии легочной артерии, особенно у пациентов с АИГА и волчаночным антикоагулянтом или рецидивом АИГА после спленэктомии.
Пациентам с особенно быстрым гемолизом и очень тяжелой анемией или сложными случаями (синдром Эванса) проводится введение метилпреднизолона в дозе 100-200 мг/день в течение 10-14 дней или 250-1000 мг/день в течение 1-3 дней. Терапия высокими дозами ГКС в литературе представлена преимущественно в виде описания клинических случаев. 19,20

Терапия 1 линии ГКС эффективна у 70-85% пациентов; однако большинству пациентов для сохранения уровня гемоглобина в пределах 90-100 г/л требуется поддерживающая терапия ГКС, у 50% достаточной является доза 15 мг/сутки и меньше и приблизительно 20-30% пациентов необходимы более высокие дозы преднизолона. Считают, что монотерапия ГКС эффективна менее чем у 20% пациентов. У пациентов с резистентностью к 1 линии терапии необходимо повторно оценить возможность вторичной АИГА, так как АИГА с тепловыми агглютининами, ассоциированная с злокачественными опухолями, НЯК, тератомой яичников или с IgM являются часто стероидорефрактерными.

Вторая линия терапии
При выборе терапии второй линии имеется несколько опций, и при выборе каждой из них необходимо взвесить пользу/риск в каждом случае (рис.2).

Спленэктомия.
Спленэктомия, по общему мнению, является наиболее эффективным и подходящим методом терапии 2 линии для АИГА с тепловыми антителами.

Показания к спленэктомии:
· Рефрактерность или непереносимость кортикостероидов;
· Необходимость проведения постоянной поддерживающей терапии преднизолоном в дозе более 10 мг/сутки;
· Частые рецидивы.
Преимуществами спленэктомии является достаточно высокая эффективность с достижением частичной или полной ремиссии у 2/3 пациентов (38-82% с учетом вторичных форм АИГА, при которых ответ меньше, чем при идиопатической АИГА), значительное количество пациентов остаются в ремиссии, не требуя медикаментозного вмешательства в течение 2 лет и более; возможность выздоровления приблизительно у 20%.
После спленэктомии пациентам с персистирующим или рецидивирующим гемолизом часто требуются меньшие дозы ГКС, чем до спленэктомии.

Недостатки спленэктомии :
· Отсутствие надежных предикторов результата спленэктомии;
· Риск хирургических осложнений (ТЭЛА, внутрибрюшное кровотечение, абсцесс брюшной полости, гематома) - 0,5-1,6% при лапаросопической спленэктомии и 6% при обычной спленэкомии) ;
· Риск развития инфекции- 3,3-5% (наиболее опасна пневмококковая септицемия) со смертностью до 50% .
После проведения спленэктомии повышается риск тяжелых инфекций, связанных с Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae. Пациентам назначаются поливалентные пневмококковые, менингококковые, Капсулярный полисахарид Haemophilus influenzaе типа b (PRP) конъюгированного со столбнячным анатоксином (TT) вакцины за 2-4 недели до спленэктомии. У пациентов, получавших в последние 6 месяцев ритуксимаб вакцинация может быть неэффективной.

После операции- тромбопрофилактика низкими дозами низкомолекулярных гепаринов; постепенная отмена ГКС согласно описанной выше схеме, пневмококковая вакцина- каждые 5 лет. Пациенты после спленэктомии должны быть информированы о риске инфекций и необходимости при любом фебрильном эпизоде принимать антибиотики из группы пенициллинов или респираторных фторхинолонов (левофлоксацин); также они должны быть информированы о риске венозных тромбоэмболий.

Рисунок 2. Алгоритм лечения стероид-рефрактерной WAIHA .

Ритуксимаб.
Показания для назначения ритуксимаба:
· резистентные формы АИГА с нарастающим количеством различных осложнений;
· отказ от спленэктомии;
· пожилой возраст с высокой степенью риска осложнений первой и второй линий терапии;
· противопоказания к спленэктомии (массивное ожирение, технические проблемы), высокий риск венозных тромбоэмболий.

Противопоказания к назначению ритуксимаба:
· непереносимость препарата;
· активный гепатит В и С;
· острая вирусная или бактериальная инфекция.

Лечение “ Last option ” (терапия отчаяния)
Высокие дозы циклофосфамида (50 мг/кг/день в течение 4 дней) в сопровождении колонистимулирующего факторв были эффективны у 5 из 8 пациентов с крайне рефрактрной АИГА с тепловыми антителами.
Алемтузумаб показал эффективность при лечении небольших групп пациентов с рефрактерной АИГА, однако, в связи с высокой токсичностью, считается как «крайняя мера» (last resort) в лечении тяжелой идиопатической АИГА, рефрактерной ко всем предыдущим вариантам терапии.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Информация об использовании ТГСК при АИГА с тепловыми антителами ограничена единичными случаями или небольшими группами, в основном при синдроме Эванса с достижением полной ремиссии приблизительно 60% при аллогенной и 50%- при аутологичной ТКМ.

Поддерживающая терапия.
Пациентам с АИГА могут часто требоваться трансфузии эритроцитарной массы с целью поддержания клинически приемлемого уровня гемоглобина, по крайней мере до того как появится эффективность специфической терапии. Решение о проведении трансфузии зависит не только от уровня гемоглобина, но в большей степени от клинического статуса пациента и коморбидности (особенно ИБС, тяжелых заболеваний легких), их обострения, скорости развития анемии, наличия гемоглобинурии или гемоглобинеми и других проявлений тяжелого гемолиза.1 Пациенту в критической клинической ситуации не должно быть отказано в трансфузии эритроцитарной массы, даже в случаях, когда обнаружено отсутствие индивидуальной совместимости, поскольку тепловые аутоантитела часто являются панреактивными. Эритроцитсодержащие компоненты первой группы крови Rh- совместимые могут быть безопасно назначены в экстренных случаях, если аллоантитела (встречаются у 12-40% пациентов с АИГА) обоснованно исключены на основе предыдущего трансфузионного анамнеза и/или акушерского анамнеза (женщины, не имеющие беременностей и/или предыдущих трансфузий и мужчины без трансфузий в анамнезе). У других пациентов проводится расширенное фенотипирование с определением Rh подгрупп (C,c,E,e), Kell, Kidd, и S/s с применением моноклональных IgM антител и подбором совместимой эритроцитарной массы для трансфузии. В исключительных случаях для определения аллоантител используются методы тепловой аутоадсорбции или аллогенной адсорбции. В любом случае должна быть проведена биологическая проба.

Алгоритм лечения АИГА с тепловыми антителами представлен на рисунке 3.
Рисунок 3. Алгоритм лечения АИГА с тепловыми антителами у взрослых




Лечение вторичной АИГА.
АИГА с тепловыми антителами при СКВ.
Предпочтительной терапией 1 линии являются стероиды, порядок назначения аналогичен первичной АИГА (таблица 3).

Таблица 3 - Лечение вторичной АИГА

Госпитализация

Информация

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗСР РК, 2016
   1. 1) Клинические рекомендации по диагностике и лечению аутоиммунных гемолитических анемий/под ред. В.Г. Савченко, 2014.-26 с. 2) Hill Q., Stamps R., Massey E. et al. Guidelines on the management of drug-induced immune and secondary autoimmune, haemolytic anaemia, 2012. 3) Lechner K, Jager U. How I treat autoimmune hemolytic anemias in adults. Blood. 2010;16:1831–8. 4) Dussadee K, Taka O, Thedsawad A, Wanachiwanawin W. Incidence and risk factors of relapses in idiopathic autoimmune hemolytic anemia. J Med Assoc Thai. 2010;93(Suppl 1):S165–S170. 5) Lechner K, Jager U. How I treat autoimmune hemolytic anemias in adults. Blood. 2010;16:1831–8. 6) Dierickx D, Verhoef G, Van Hoof A, Mineur P, Roest A, Triffet A, et al. Rituximab in autoimmune haemolytic anaemia and immune thrombocytopenic purpura: a Belgian retrospective multicentric study. J Intern Med. 2009;266:484–91. 7) Maung SW, Leahy M, O’Leary HM, Khan I, Cahill MR, Gilligan O, et al. A multi-center retrospective study of rituximab use in the treatment of relapsed or resistant warm hemolytic anemia. Br J Haematol. 2013;163:118–22. 8) Narat S, Gandla J, Hoffbrand AV, Hughes RG, Mehta AB. Rituximab in the treatment of refractory autoimmune cytopenias in adults. Haematologica. 2005;90:1273–4. 9) Zanella A. Et al. Treatment Of Autoimmune Hemolytic Anemias, Haematologica October 2014 99: 1547-1554. 10) Peñalver FJ, Alvarez-Larrán A, Díez-Martin JL, Gallur L, Jarque I, Caballero D, et al. Rituximab is an effective and safe therapeutic alternative in adults with refractory and severe autoimmune hemolytic anemia. Ann Hematol. 2010;89:1073–80. 11) O’Connell N, Goodyer M, Gleeson M, Storey L, Williams M, Cotter M, et al. Successful treatment with rituximab and mycophenolate mofetil of refractory autoimmune hemolytic anemia post-hematopoietic stem cell transplant for dyskeratosis congenita due to TINF2 mutation. Pediatr Transplant. 2014;18(1):E22–24. 12) Dussadee K, Taka O, Thedsawad A, Wanachiwanawin W. . Incidence and risk factors of relapses in idiopathic autoimmune hemolytic anemia. J Med Assoc Thai. 2010;93(Suppl 1):S165–S170. 13) Lechner K, Jager U. How I treat autoimmune hemolytic anemias in adults. Blood. 2010;16:1831–8. 14) Murphy S, LoBuglio AF. Drug therapy of autoim-mune hemolytic anemia. Semin Hematol. 1976; 15) Gehrs BC, Friedberg RC. Autoimmune hemolytic anemia. Am J Hematol. 2002;69(4):258-271. 16) Akpek G, McAneny D, 3. Weintraub L. Akpek G, McAneny D, Weintraub LComparative response to splenectomy in Coombs-positive auto-immune hemolytic anemia with or without associated disease. Am J Hematol. 1999;61:98–102. 17) Casaccia M, Torelli P, Squarcia S, Sormani MP, Savelli A, Troilo BM, et al. Laparoscopic splenectomy for hematologic diseases: a preliminary analysis performed on the Italian Registry of Laparoscopic Surgery of the Spleen (IRLSS). Surg Endosc. 2006;20:1214–20. 18) Bisharat N, Omari H, Lavi I, Raz R. Risk of infection and death among post-splenectomy patients. J Infect. 2001;43:182–6. 19) Davidson RN, Wall RA. Prevention and management of infections in patients without a spleen. Clin Microbiol Infect. 2001;7:657–60. 20) Borthakur G, O’Brien S, Wierda WG, et al. Im-mune anaemias in patients with chronic lympho-cytic leukaemia treated with fludarabine, cyclo-phosphamide and rituximab–incidence and predictors. Br J Haematol. 2007;136(6):800-805. 21) Chiao EY, Engels EA, Kramer JR, et al. Risk of immune thrombocytopenic purpura and autoim-mune hemolytic anemia among 120 908 US vet-erans with hepatitis C virus infection. Arch Intern.Med. 2009;169(4):357-363.

Информация

СОКРАЩЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ПРОТОКОЛЕ:

Прикреплённые файлы

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Под термином «гемолитическая анемия» подразумевается группа наследственных или приобретенных заболеваний, которым свойственно повышенное внутрисосудистое или внутриклеточное разрушение эритроцитов. Гемолитическая анемия может быть иммунной, идиопатической и аутоиммунной. Но чаще всего встречаются именно аутоиммунные гемолитические анемии (АГА) – 1 случай на 75 тысяч населения.

Все аутоиммунные гемолитические анемии включают заболевания, характеризующиеся образованием антител к собственным антигенам эритроцитов.

Причины аутоиммунных гемолитических анемий

Как и любое аутоиммунное заболевание, аутоиммунная анемия является результатом сбоя работы иммунной системы. Причиной такого сбоя может послужить мутация генов и повреждение цепочки ДНК под влиянием различных вредоносных факторов.

Как известно, ДНК – это молекула, которая обеспечивает хранение и передачу информации, а потому анемия может передаваться по наследству. Именно поэтому профилактика и успешное лечение аутоиммунной гемолитической анемии, прежде всего, заключаются в оптимизации работы иммунной системы.

Классификация аутоиммунных гемолитических анемий

В зависимости от причины развития аутоиммунная гемолитическая анемия может быть симптоматической и идиопатической. В первом случае она развивается как осложнение какого-либо иного заболевания. Во втором случае явной причины развития заболевания нет.

В зависимости от антител, атакующих эритроциты, данная болезнь классифицирует на 4 подвида. Итак, бывает аутоиммунная гемолитическая анемия:

• С неполными тепловыми агглютининами: когда эритроциты атакуют иммуноглобулины A и G – молекулы белкового происхождения. Заболевание, как правило, развивается быстро и остро. Основные симптомы: повышение температуры, общая слабость, одышка, боль в пояснице. Разрушение крови происходит в основном в селезенке;
• С тепловыми гемолизинами: разрушение эритроцитов происходит под действием гемолизинов (клеток, повреждающих клетки крови) в кровеносных сосудах. На фоне этого вида болезни повышается свертываемость крови, в результате чего у пациента образуются микротромбы, часто развивается острая почечная недостаточность;
• С полными холодовыми антителами: плохая переносимость холода – главный признак этой формы заболевания. Также больные жалуются на быструю утомляемость, слабость, одышку. Летом болезнь может вообще не давать о себе знать, но обостряется в холодное время года. Наиболее часто страдают люди преклонного возраста;
• С двухфазными антителами-гемолизинами – очень редкий вид анемии, для которого характерно закрепление двухфазного гемолизина на поверхности эритроцита. Данный процесс возможен только при холоде, поэтому гемолизу всегда предшествует переохлаждение.

Хроническая форма аутоиммунной гемолитической анемии обычно протекает практически бессимптомно, периодически обостряясь. На фоне ремиссии при пальпации определяется увеличение селезенки и печени, иногда возникает желтуха.

Развернутый анализ крови у больных АГА показывает увеличение СОЭ, нормальный уровень тромбоцитов, повышенный или нормальный гемоглобин. При обострении хронической анемии или при болезни в острой форме количество лейкоцитов увеличивается (в стадии ремиссии этот показатель находится в норме).

Диагностировать аутоиммунную гемолитическую анемию довольно сложно, для этого проводят ряд специфических диагностических исследований.

Лечение аутоиммунной гемолитической анемии

Лечение аутоиммунной гемолитической анемии проводят глюкокортикостероидными препаратами, чаще всего это преднизолон. Его назначают в суточной дозе 40-60 мг в течение трех недель. Если этот курс не приводит к ремиссии, дозировку медикамента увеличивают в два раза. К признакам ремиссии относят увеличение содержания в крови ретикулоцитов, после чего либо повышается и уровень гематокрита, либо хотя бы намечается тенденция к положительной динамике. Резистентность к такой схеме лечения считается плохим прогностическим признаком.

Поскольку прямой антиглобулиновый тест длительный период может оставаться положительным, даже несмотря на явные признаки улучшения состояния, больным рекомендуется проводить непрямой антиглобулиновый тест– он чутко реагирует на эффективность терапии.

В стадии ремиссии заболевания, а так же с целью предупреждения рецидивов суточную дозу кортикостероидов постепенно снижают на 2,5-5 мг в сутки и до полной отмены.

При отсутствии желаемого эффекта от терапии препаратами этой группы, а также при повышенной устойчивости к гормональным средствам пациентам, течение болезни у которых практически не поддается медикаментозной коррекции и сопровождается частыми рецидивами, рекомендуют спленэктомию – хирургическую операцию по удалению селезёнки. Такая радикальная мера позволяет значительно улучшить качество их жизни.

В случаях отсутствия результата от применения кортикостероидов больным также могут назначить иммуносупрессирующие медикаменты, к примеру, 6-меркантопурин (из расчета 2 мг на 1 кг веса в сутки) или азатиоприн (1,5-3,0 мг на кг/сутки).

При тяжелых гемолитических кризах, угрожающих жизни человека, показана инфузионная терапия: гемодез, индивидуально подобранная эритроцитарная масса. В некоторых случаях переливают плазму крови, замороженные или отмытые эритроциты. Иногда при аутоиммунной гемолитической анемии прибегают к методу плазмафереза и гемодиализу.

Стоит отметить, что кортикостероидные препараты проявляют малую терапевтическую эффективность при лечении гемолитических анемий, вызванных холодовыми антителами. По этой причине основу профилактики этой формы заболевания составляет предупреждение переохлаждения организма. При тяжелом течении болезни назначают иммуносупрессирующие лекарства (хлорбутин, циклофосфан и др.).

Лечение аутоиммунной гемолитической анемии в хронической стадии проводят преднизолоном в суточной дозировке 20-25 мг. По мере улучшения показателей крови дозу постепенно снижают до поддерживающей, которая составляет 5-10 мг/сутки.

Несмотря на довольно высокий уровень развития современной медицины, лечение всех видов гемолитических анемий – сложный процесс, а диагноз, к сожалению, часто неблагоприятный.

Аутоиммунная гемолитическая анемия вызывается антителами, которые взаимодействуют с эритроцитами при температуре 37 °С (гемолитическая анемия с тепловыми антителами) или температуре

Гемолиз, как правило, экстраваскулярный. Прямой антиглобулиновый тест (Кумбса) определяет диагноз и может подсказать причину гемолиза. Лечебные мероприятия зависят от причины, спровоцировавшей развитие гемолиза, и включают применение глюкокортикоидов, внутривенного иммуноглобулина, иммунодепрессантов, проведение спленэктомии, избегания гемотрансфузий и/или отмены препаратов.

Код по МКБ-10

D59.1 Другие аутоиммунные гемолитические анемии

Причины аутоиммунной гемолитической анемии

Гемолитическая анемия с тепловыми антителами является наиболее часто встречаемой формой аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА), поражает чаще женщин при данном типе анемии. Аутоантитела обычно реагируют при температуре 37 °С. Они могут возникать спонтанно или в сочетании с некоторыми другими заболеваниям (СКВ, лимфома, хронический лимфолейкоз). Определенные медикаменты (например, метилдопа, леводопа) стимулируют продукцию аутоантител против Rh-антигенов (метилдопа тип АИГА). Некоторые лекарственные препараты стимулируют продукцию аутоантител против комплекса антибиотик-мембрана эритроцитов как часть транзиторного гаптенового механизма; гаптен может быть стабильным (например, высокие дозы пенициллина, цефалоспорины) или нестабильным (например, хинидин, сульфаниламиды). При гемолитической анемии с тепловыми антителами гемолиз происходит преимущественно в селезенке, процесс часто интенсивный и может быть фатальным. Большинство аутоантител при данном типе гемолиза представлены IgG, значительная часть является панагглютининами и имеет ограниченную специфичность.

Лекарственные препараты, способные вызывать гемолитическую анемию с тепловыми антителами

Болезнь Холодовых агглютининов (болезнь Холодовых антител) вызывается аутоантителами, которые реагируют при температуре менее 37 °С. Иногда встречается при инфекциях (особенно микоплазменных пневмониях или инфекционном мононуклеозе) и лимфопролиферативных заболеваниях; около 1/3 всех случаев являются идиопатическими. Болезнь Холодовых агглютининов является основной формой гемолитической анемии у пожилых больных. Инфекции обычно вызывают острую форму заболевания, тогда как идиопатические формы имеют тенденцию быть хроническими. Гемолиз происходит в основном в экстраваскулярной мононуклеарной фагоцитирующей системе печени. Анемии обычно умеренно выраженные (гемоглобин > 75 г/л). Антитела при данной форме анемии представлены IgM. Степень гемолиза более выражена, чем выше температура (ближе к нормальной температуре тела), при которой эти антитела реагируют с эритроцитами.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (ПХГ, синдром Доната-Ландштейнера) является редким типом болезни Холодовых агглютининов. Гемолиз провоцируется охлаждением, которое может быть даже локальным (например, при употреблении холодной воды, мытье рук холодной водой). Аутогемолизины IgG связываются с эритроцитами при низкой температуре и вызывают внутрисосудистый гемолиз после согревания. Это происходит наиболее часто после неспецифической вирусной инфекции или у здоровых людей, встречается у больных с врожденным либо приобретенным сифилисом. Выраженность и быстрота развития анемии варьирует и может иметь фульминантное течение.

Симптомы аутоиммунной гемолитической анемии

Симптомы гемолитической анемии с тепловыми антителами обусловлены наличием анемии. При выраженном заболевании наблюдается повышение температуры тела, боли в грудной клетке, обмороки, признаки сердечной недостаточности. Умеренно выраженная спленомегалия является типичным явлением.

Болезнь Холодовых агглютининов проявляется в виде острой или хронической формах. Могут присутствовать и другие криопатические симптомы (например, акроцианоз, феномен Рейно, окклюзивные нарушения, ассоциированные с холодом). Симптомами ПНГ могут быть выраженная боль в спине и нижних конечностях, головная боль, тошнота, диарея, темно-коричневого цвета моча; может встречаться спленомегалия.

Диагностика аутоиммунной гемолитической анемии

АИГА предполагается у больных с гемолитической анемией, особенно при выраженных симптомах и наличии других характерных проявлений. Рутинные лабораторные тесты обычно подтверждают наличие внесосудистого гемолиза (например, отсутствие гемосидеринурии, нормальный уровень гаптоглобина), если анемия не проявляется внезапно и интенсивно или ее причиной является ПНГ. Типичными особенностями являются сфе-роцитоз и высокий показатель МСНС.

АИГА диагностируется при определении аутоантител с помощью прямого ан-тиглобулинового теста (Кумбса). Анти-глобулиновая сыворотка добавляется к отмытым эритроцитам больного; наличие агглютинации указывает на присутствие иммунолобулина, обычно IgG, или СЗ-компонента комплемента, связанных с поверхностью эритроцита. Чувствительность теста для АИГА около 98 %. Если титр антител очень низкий или если антителами являются IgA и IgM, возможны ложноотрицательные результаты тестов. В целом интенсивность прямого антиглобулинового теста коррелирует с числом молекул IgG или С3-компонента комплемента, связанных с мембраной эритроцита, и ориентировочно со степенью гемолиза. Непрямой антиглобулиновый тест (Кумбса) состоит в смешивании плазмы больного с нормальными эритроцитами для определения наличия антител в плазме. Позитивный непрямой антиглобулиновый тест и негативный прямой обычно указывает на наличие аллоантител, вызванных беременностью, предварительными трансфузиями или перекрестной реактивностью лектинов, а не наличием аутоиммунного гемолиза. Необходимо учитывать, что само по себе обнаружение тепловых антител не определяет наличие гемолиза, так как 1/10 000 нормальных доноров крови имеет позитивный тест на эти антитела.

При установлении с помощью теста Кумбса диагноза аутоиммунной гемолитической анемии необходимо произвести дифференциальную диагностику между гемолитической анемией с тепловыми антителами и болезнью с Холодовыми агглютининами, так же как и определить механизм, ответственный за гемолитическую анемию с тепловыми антителами. Эта диагностика часто может быть выполнена с помощью прямой антиглобулиновой реакции. Возможны три варианта:

1. реакция позитивна с анти-lgG и негативна с анти-СЗ. Эта модель типична при идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии, а также при лекарственном или метилдопа типе аутоиммунной гемолитической анемии, обычно при гемолитической анемии с тепловыми антителами;
2. реакция позитивна с анти-lgG и анти-СЗ. Эта модель типична в случаях с СКВ или идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами и реже при лекарственно-ассоциированных случаях;
3. реакция позитивна с анти-СЗ и негативна с анти-lgG. Это проявляется при идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами, когда имеются IgG низкой аффинности, в отдельных лекарственно-ассоциированных случаях, при болезни Холодовых агглютининов, пароксизмальной холодовой гемоглобинурии.

Другие диагностические исследования, применяемые при аутоиммунной гемолитической анемии, обычно не дают определенного результата. При болезни Холодовых агглютининов эритроциты агглютинируют в мазках крови, и автоматические анализаторы часто определяют повышение индекса MCV и ложно низкие уровни гемоглобина. После согревания рук и последующего пересчета результатов показатели изменяются в сторону их нормализации. Дифференциальная диагностика между гемолитической анемией с тепловыми антителами и болезнью Холодовых агглютининов может быть произведена с помощью определения температуры, при которой прямой антиглобулиновый тест является позитивным. Если тест позитивен при температуре > 37 °С, это указывает на гемолитическую анемию с тепловыми антителами, тогда как позитивный тест при низкой температуре указывает на болезнь Холодовых агглютининов.

Лечение аутоиммунной гемолитической анемии

При лекарственно-индуцированной гемолитической анемии с тепловыми антителами отмена препаратов снижает интенсивность гемолиза. При метилдопа типе аутоиммунной гемолитической анемии гемолиз обычно прекращается в течение 3 недель, однако позитивный тест Кумбса может сохраняться более 1 года. При гаптен-ассоцированной аутоиммунной гемолитической анемии гемолиз прекращается после очистки плазмы крови от препарата. Прием глюкокортикоидов приводит к умеренно выраженному эффекту при лекарственно-индуцированном гемолизе, более значительную эффективность имеют инфузии lg.

Глюкокортикоиды (например, преднизолон 1 мг/кг внутрь 2 раза в сутки) является терапией выбора при идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами. При очень выраженном гемолизе рекомендуемая начальная доза составляет от 100 до 200 мг. Большинство больных имеют хороший ответ на терапию, который в 1/3 случаев сохраняется после 12-20 недель терапии. Когда достигается стабилизация уровня эритроцитов в крови, необходимо медленное снижение дозы глюкокортикоидов. Больным с рецидивом гемолиза после отмены приема глюкокортикоидов или при изначальной неэффективности данного метода лечения выполняется спленэктомия. После спленэктомии хороший ответ наблюдается от 1/3 до 1/2 больных. В случае фульминантного гемолиза эффективно применение плазмафереза. При менее выраженном, но неконтролируемом гемолизе инфузии иммуноглобулина обеспечивают временный контроль. Длительная терапия иммунодепрессантами (включая циклоспорин) может быть эффективной при возврате болезни после терапии глюкокортикоидами и спленэктомии.

Наличие панагглютинирующих антител при гемолитической анемии с тепловыми антителами делает затруднительным перекрестный подбор донорской крови. Кроме того, трансфузии часто приводят к суммированию активности аллоантител и аутоантител, стимулируя гемолиз. Таким образом, гемотрансфузий следует по возможности избегать. При необходимости гемотрансфузий должны производиться в небольших количествах (100-200 мл за 1 -2 часа) под контролем гемолиза.

В острых случаях болезни Холодовых агглютининов проводится только поддерживающая терапия, поскольку течение анемии носит самоограничивающийся характер. В хронических случаях лечение основного заболевания часто контролирует анемию. Однако при хронических идиопатических вариантах умерено выраженная анемия (гемоглобин от 90 до 100 г/л) может продолжаться на протяжении всей жизни. Необходимо избегать охлаждений. Спленэктомия не дает положительного эффекта. Эффективность иммунодепрессантов ограничена. Применение гемотрансфузий требует осторожности, при необходимости гемотрансфузий кровь должна подогреваться в термостатических нагревателях. Эффективность трансфузий невысока, так как продолжительность жизни аллогенных эритроцитов значительно ниже, чем аутологичных.

При ПХГ лечение заключается в строгом ограничении пребывания на холоде. Спленэктомия не эффективна. Показана эффективность иммунодепрессантов, однако их применение следует ограничить случаями прогрессирования процесса или идиопатическими вариантами. Терапия имеющегося сифилиса может излечить ПХГ.

Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) характеризуется снижением уровня гемоглобина из-за недостаточной выработки костным мозгом эритроцитов. В состав крови входят плазма, красные и белые тельца, тромбоциты. Каждый компонент выполняет свою задачу в организме. Основная функция лежит на большей составляющей части – эритроцитах.

В сосудах легких, соединяясь с кислородом, гемоглобин образует основную транспортную форму - оксигемоглобин, его клетки используют в зависимости от биологической потребности. Объем эритроцитов в крови напрямую связан с количеством обогащающего фермента. Уменьшение красных кровяных телец или нарушение нормы их клеточного состава приводит к малокровию.

Механизм, лежащий в основе заболевания, обусловлен выработкой иммунной системой антител (IgM, лимфоцитов, IgG), которые, взаимодействуя с эритроцитами, уничтожают их, определяя как чужеродных агентов. Процесс отображен на фото состава крови при АИГА.

Патология классифицируется на две формы, различающиеся этиологией проявления.

Изоиммунный вариант

Аномалия кровяного состава нарушается под воздействием антител или эритроцитов, содержащих антигены. Причина гемолиза может находиться в самом организме или проникнуть извне:

• переливание несовместимой по группе крови;
• конфликт резус-фактора у плода и матери;
• несоответствие по эритроцитарной системе АВО (наличие чужеродного агента).

При изоиммунной форме в период беременности у ребенка развивается гемолитическое заболевание (эритробластоз). При несовместимом резусе через плаценту попадают иммуноглобулины и разрушают красные тельца. Последующая репродукция несет значительный риск развития патологии ввиду уже имеющихся антител. При трансиммунном виде гемолиз у плода возникает путем заражения антигеном от больной анемией матери.

Аутоиммунная форма

Гипохромный тип АИГА характеризуется нарушением концентрации гемоглобина в мембране эритроцитов из-за дефицита железа по причине:

Частой причиной становятся хронические заболевания:

• почечная и печеночная недостаточность;
• энтероколит, язва желудка или двенадцатиперстной кишки, сопровождающаяся внутренним кровотечением;
• туберкулез;
• гепатит.

Под воздействием вирусов, бактерий или длительного приема препаратов (антибиотиков, анальгетиков, цефалоспаринов) на мембране эритроцита закрепляются низкомолекулярные вещества. Иммунная система атакой реагирует на гаптены, запуская процесс разрушения красных телец. Такой вид патологии носит определение гетероиммунная.

АИГА с тепловыми агглютининами составляет 80% всех случаев патологии. Иммунная система вырабатывает антитела группы IgG, при температуре 37 градусов гемолиз проходит в селезенке, клиническая картина имеет острую форму. Разрушение красных телец холодовыми антителами IgM проходит в печени и носит хронический характер.

Основные симптомы

Признаки патологии классифицируются в зависимости от течения и вида, могут быть явно или слабо выраженными. При острой форме, которая начинается внезапно, отмечается:

• резкое ухудшение самочувствия;
• слабость;
• озноб;
• отдышка;
• аритмия;
• окраска кожных покровов в желтый цвет.

При хронической форме аутоиммунной анемии симптомы не будут выраженными, они имеют вялотекущий характер. Состав крови изменяется на протяжении длительного времени, организм успевает адаптироваться к кислородному голоданию. Поэтому визуальные признаки отсутствуют. При первичном обследовании без использования инструментов и диагностической аппаратуры прощупывается увеличение края селезенки или печени.

При анемии с тепловыми иммуноглобулинами симптоматика выражается:

• гипертермией;
• давящими болями в области грудной клетки;
• ощущением дефицита кислорода;
• потерей сознания;
• умеренно выраженным увеличением селезенки (спленомегалия);
• сердечной недостаточностью.

Гемолиз под воздействием холодовых агглютининов характеризуется:

1. Явно выраженным невосприятием понижения температуры.
2. Частыми вирусными инфекциями.
3. Болями в спине, ногах, мигренями.
4. Тошнотой, периодически переходящей в рвоту.
5. Окраской мочи в темно-кирпичный цвет, частыми диареями.
6. Окраской рук в белый (феномен Рейно) или синюшный (акроцианоз) оттенок.

Особенностью холодовой формы разрушения эритроцитов выступает склеивание красных телец, при согревании симптоматика проходит.

Диагностика

Основным методом выявления заболевания является забор периферической крови для определения эритроцитарного макроцитоза, увеличенной СОЭ (скорость оседания эритроцитов), нормобластов. По результатам лабораторного исследования уточняется форма патологии, отслеживаются процесс кроветворения, классификация антител, затем ставится диагноз.

Дифференциация аутоиммунной анемии по анализу:

• хроническое течение при норме лейкоцитов;
• острая форма патологии, когда в формуле белых телец больше со сдвигом влево, уровень тромбоцитов не увеличен;
• если завышены все показатели, можно судить о синдроме Фишера–Эванса;
• определение крупных клеток эритропоэза, которые усиливают процесс обновления крови;
• наличие микросфероцитов или полных тепловых антител.

Для выявления класса иммуноглобулинов применяются антисыворотки к IgM и IgG. Если выявились гемолизины, вызванные повышенной температурой, то в крови определяется нарушение нормы билирубина, в моче - гемоглобина, а в кале - стеркобилина.

Забор биоматериала для выявления холодовой гемагглютининовой патологии берется по следующему алгоритму. Палец пациента перетягивается, чтобы прекратить подачу крови, опускается в воду с нулевым температурным показателем, делается прокол. Нарушение подтверждается:

• высокой плотностью агглютининов;
• нормой лейкоцитов и тромбоцитов;
• увеличением скорости оседания эритроцитов;
• умеренным билирубином.

Для окончательного подтверждения диагноза применяется метод Доната–Ландштейнера.

Методы лечения

Терапия заболевания – процесс длительный и требующий индивидуального подхода. После проведенных мероприятий пациент в течение 3 месяцев находится под наблюдением лечащего врача. Патология устраняется применением гормональных препаратов, которые направлены на угнетение выработки антител и толерантности к ним иммунной системы.

Для лечения остро текущей аутоиммунной гемолитической анемии применяется «Преднизолон», расчет дозировки составляет 2 миллиграмма средства на 1 килограмм веса (80–100 мг). Терапия проводится комплексно с кортикостероидами. Прекращение приема происходит постепенным уменьшением суточной нормы. Курс считается завершенным после положительной пробы Кумбса (антиглобулиновый тест).

Вылечить аномальное нарушение состава крови можно применением препаратов:

1. Иммунодепрессантов: «Винкристин», «Циклоспорин А», «Азатиоприн».
2. Антикоагулянтов - «Надропарин», «Гепарин».
3. Витаминов - фолиевой кислоты, В12.
4. Антигистаминных средств - «Ранитидин».
5. Для предотвращения образования тромбов используют «Пентоксифиллин».

Если терапия не дала результата, клиническая картина сопровождается частыми острыми ремиссиями, применяется резекция селезенки. Последствия оперативного вмешательства скажутся на количестве антител в крови и замедлении процесса гемолиза.

Прогноз

Проявится патология после терапии или наступит полное излечение, зависит от вида аутоиммунной гемолитической анемии. После медикаментозной терапии глюкокортикостероидами первичной формы выздоровление наступает в 10–15% случаев. Хирургическое вмешательство результативно на 80%. Применение иммуносупрессивного лечения дает положительный эффект в 90%, но метод имеет побочные действия в виде септических осложнений. Прогноз вторичной анемии зависит от устранения причин, ее вызвавших.

В целях предотвращения развития аутоиммунной анемии следует контролировать рацион. В домашних условиях, опираясь на советы народной медицины, можно приготовить средство, в основу которого входят соки из черной редьки, свеклы и моркови в равных частях. Хорошо поднимает уровень гемоглобина напиток из сока граната, лимона, яблока и моркови. На стакан средства разрешается добавить одну столовую ложку меда.

Важно употреблять продукты с содержанием фолиевой кислоты: мясо, зелень, бобовые культуры. Следует ограничить использование крепкого кофе и чая. Рекомендуется уделить внимание профилактике глистных инвазий. Требуется избегать низких и высоких температур, предотвратить контакт с токсичными веществами. Чтобы исключить ремиссию заболевания, один раз в 6 месяцев желательно проходить обследование.

Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) — это аутоиммунное заболевание, вызванное разрушением эритроцитов. Происходит такое из-за неконтролируемого воздействия антител против собственных эритроцитов. Болезнь может протекать в острой и хронической форме и чаще всего поражает женщин. Может развиться в любом возрасте.

Причины

Аутоиммунная анемия бывает первичной (идиопатической) и вторичной (симптоматической). Если возможно установить, из-за чего разрушаются эритроциты, то такую анемию называют вторичной. Для первичной характерен невыясненный этиологический фактор.

К причинам развития симптоматической анемии относят:

• лимфобластный лейкоз, протекающий в острой или хронической форме;
• болезни соединительной ткани: системную склеродермию, ревматическую лихорадку, системную красную волчанку;
• злокачественную опухоль;
• радиационное воздействие на организм;
• сахарный диабет 1 типа;
• саркоидоз, болезнь Крона, тиреоидит;
• цитомегаловирусную инфекцию и микоплазмоз;
• иммунодефицитные состояния;
• лечение антибиотиками пенициллинового или цефалоспоринового ряда в больших дозах.

Виды и симптомы

Гемолитическая анемия бывает следующих видов:

• острая;
• подострая;
• хроническая.

Острое протекание заболевания наблюдается у детей или при наслоении вирусной инфекции.

Подострый вид характерен для аутоиммунной анемии, которая развивается под действием холодовых антител. В этом случае эритроциты разрушаются в том случае, если снижается температура тканей организма. Болезнь часто сопровождается гипервискозным синдромом, который проявляется побледнением и посинением пальцев верхних и нижних конечностей при низких температурах, тромбофлебитами, незаживающими трофическими язвами. Такие признаки исчезают при повышении температуры тела до нормальных показателей.

При хроническом течении заболевания в процесс вовлекаются тепловые антитела. В этом случае наблюдается повышение температуры тела, вызванное бактериальными и вирусными инфекциями.

Аутоиммунная анемия симптомы имеет следующие:

• бледность слизистых и кожного покрова;
• быстрая утомляемость;
• общая слабость;
• увеличение частоты сердечного ритма;
• сердцебиение;
• тошнота;
• головокружение;
• развитие ДВС синдрома;
• окрашивание мочи в алый, темно-вишневый или темно-коричневый цвет;
• увеличение селезенки с небольшим болевым синдромом в левом подреберье.

Как вылечить

Гемотическую аутоиммунную анемию можно вылечить, если удастся правильно определить разновидность болезни. Если заболевание симптоматическое, то терапия должна быть направлена на устранение патологии, которая его вызвала. При идиопатической анемии сначала назначают глюкокортикоиды, например, Преднизолон.

Если случился тяжелый криз, при котором гемоглобин понизился до 50 г/л, то проводят переливание отмытой эритроцитарной массы или цельной крови. Эритроцитарная масса имеет преимущество, т. к. реже приводит к развитию аллергических реакций, вызванных неполной антигенной совместимостью.

Кроме переливания крови, осуществляют ее дезинтоксикацию, позволяющую избавиться от продуктов распада эритроцитов. Также назначают плазмаферез, цель которой снизить в крови количество антител, восстанавливают ионное равновесие, уровень глюкозы и другие жизненно важные показатели.

Врач может назначить прямые и непрямые антикоагулянты, чтобы снизить риск развития ДВС синдрома, который сопровождается острой кровопотерей. Поддерживают кроветворение на высоком уровне благодаря внешним вливаниям фолиевой кислоты и витамина B12, которые при таком заболевании истощаются.

При аутоиммунной гемолитической анемии лечение проводят следующими препаратами:

1. Преднизолон. Глюкокортикоидный гормон способствует угнетению иммунных процессов, в результате чего снижается уровень агрессии иммунитета по отношению к эритроцитам.
2. Гепарин. Прямой антикоагулянт, помогающий предотвратить ДВС синдром.
3. Надропарин. Показан в том же случае, что и Гепарин.
4. Пентоксифиллин. Препарат не позволяет слипаться тромбоцитам, снижает вероятность развития ДВС синдрома.
5. Фолиевая кислота и витамин B12. Принимают участие в формировании эритроцитов.
6. Ранитидин. Антигистаминное средство, снижающее продукцию соляной кислоты, вырабатываемой в желудке. Помогает предотвратить побочное действие Преднизолона на слизистую желудка.
7. Хлористый калий. Компенсирует потерю ионов калия, которая вызывается применением глюкокортикоидов.

Если спустя некоторое время после завершения лечения возвращаются симптомы болезни, то врач принимает решение удалить селезенку. Благодаря этому устраняется протекающий в этом органе внутриклеточный гемолиз, что позволяет уменьшить проявления анемии.

Если после хирургической операции не наступило улучшение, то применяют иммуносупрессивную терапию, которая является последней ступенью лечения.

Вконтакте