Сульфасалазин или салофальк что лучше. Опыт применения месакола в лечении неспецифического язвенного колита у детей

Такой лекарственный препарат, как Окситоцин, просто необходим в медицине.

По надобности он используется при маточных кровотечениях, для вызывания родов и во многих других случаях.

О его свойствах, механизме воздействия, плюсах и минусах пойдет наш разговор сегодня.

Фармакологическое действие

Лекарственное средство Окситоцин содержит в себе одноименный гормон, который вырабатывается в гипоталамусе, а скапливается в гипофизе. По своей природе он относится к белковым веществам и способен активизировать сократительную деятельность матки перед родами и во время их протекания.

Сейчас в фармакологии используется синтетически добытый окситоцин, который уже очищен от иных гормонов, в отличие от природного. Это позволяет лучше сосредоточить избирательную деятельность лекарственного препарата Окситоцин на миометрий. Синтетическое вещество избавлено от белков, потому используется без опаски даже для внутривенных инъекций.

Препарат действует на миомерические клетки

Воздействие лекарственного средства Окситоцин заключается в специальном влиянии на миомерические клетки, после чего они становятся более возбудимыми и восприимчивыми к калиевым ионам.

За счет такого эффекта улучшается качество частоты и продолжительности маточных сокращений.

Также использование лекарственного препарат Окситоцин положительно сказывается на секреции грудного молока, благодаря усиленном вырабатывании пролактина. Средство обладает антидиуретическим влиянием невыраженного характера и слабо воздействует на изменения артериального давления.

Лекарственный препарат Окситоцин после внутривенного введения начинает воздействовать сразу же, а после внутримышечного — спустя 3-5 минут. В первом случае влияние продолжается около 1 часа, а во втором — от получаса до 3 часов. Время частично выведения составляет 1-6 минут, что зависит от индивидуальности организма женщины. Выводится окситоцин через почки.

Состав и форма выпуска

Лекарственное средство Окситоцин в большинстве производится в виде готового раствора в ампулах.

В 1 мл содержится 5 МЕ окситоцина. В упаковке 5 ампул.

Также можно встретить препарат в виде таблеток.

Показания к применению

Лекарственное средство Окситоцин применяют в случаях:

• Вызывания родов при наличии медицинских показаний;
• Стимуляции родовой деятельности;
• Во время кесаревого сечения;
• Атонии матки и, связанных с этим явлением, кровотечений;
• Недостаточной инволюции матки;
• Лохиометра.

Также используют лекарственный препарат Окситоцин для прерывания беременности.

Противопоказания

В некоторых ситуациях использовать лекарственный препарат Окситоцин опасно для жизни, потому от него лучше отказаться, когда:

1. Имеется гиперчувствительность к любому компоненту;
2. Пациентка страдает от повышенного давления;
3. Имеются нарушения со стороны сердца и сосудов;
4. Возможен разрыв матки;
5. Размер плода больше, чем таз роженицы;
6. Есть рубцы на матке;
7. Плод находится в поперечном или косом положении;
8. Таз женщины заужен;
9. Имеется подозрение на преждевременную отслойку плаценты;
10. Есть предлежание плаценты;
11. Произошла внутриутробная гипоксия плода;
12. Имеются сокращения матки гипертонического характера;
13. Развилась преэклампсическая токсемия тяжелого характера.

Побочные действия

Использование лекарственного средства в виде раствора может вызвать побочные реакции не только у женщины, а и плода, что подробнее отражено в таблице.

У женщины проявляются:

У ребенка/плода проявляются:

Лекарственное взаимодействие

Окситоцин и Фторотан

Лекарственное средство в виде раствора усиливает сосудосуживающий эффект симпатомиметиков.

Осторожно нужно сочетать лекарственный препарат Окситоцин и Фторотаном, Циклопропаном по той причине, что возможно возникновение артериальной гипотензии.

Наркоз в виде ингаляции ослабляет влияние раствора Окситоцин на маточную сокращаемость, а простагландины усиливают.

Окситоцин и алкоголь

Настолько серьезные лекарственные препараты, как Окситоцин, нельзя совмещать с алкогольными напитками.

Дозировка и передозировка

Дозу препарата определяет врач. В случае передозировки у женщины и, при не исключении возможности, плода усиливаются любые побочные реакции от лекарственного препарата Окситоцин.

Полезное видео:

Инструкция по применению

Лекарственное средство Окситоцин при родах используют в количестве от 0,5 до 2 МЕ, вводя внутримышечно. Препарат можно применять с периодичностью в 30 или 60 минут.

Для внутривенного использования 5 МЕ раствора разводят в 500 мл глюкозы 5%.

В качестве профилактики возникновения кровотечения после родов Окситоцин колют три дня подряд по 5 или 8 МЕ.

При кесаревом сечении раствор вводят непосредственно в стенку матки, но только после того, как ребенок будет извлечен. Дозировка может варьироваться от 3 до 5 МЕ .

Видео по теме:

Как колоть Окситоцин? Этот лекарственный препарат можно вводить внутримышечно, внутривенно, в стенки влагалища и даже применять интраназально для избавления от симптомов перед началом менструации.

Многие женщины утверждают, что после Окситоцина нет выделений. Однозначного ответа дать нельзя потому, как зависит это от организма каждой женщины. Одни говорят, что во время использования лекарственного препарата в виде раствора никаких выделений нет, а появляются они только после курса средства.

Большинство же женщин отмечает, что выделения начинаются сразу, после введения. Они кровяные и могут быть со сгустками.

Срок годности и хранение препарата

Лекарственное средство в виде раствора необходимо хранить не дольше 2 лет с даты производства при температуре не ниже + 4 ̊ С и не выше + 15 ̊ С.

Особые указания

При грудном вскармливании лекарственный препарат Окситоцин способствует лучшей лактации.

Это лекарственное средство используется также для облегчения родов у домашних животных.

Видео о применении препарата в ветеринарии:

Цена на препарат в аптеках

Насчет того, сколько же стоит Окситоцин, то однозначного ответа нет, так как цена зависит от региона, сети аптек. Но за 1 упаковку из 5 ампул необходимо заплатить в среднем около 60 рублей. Таблетки на данный момент в аптеках не доступны, сеть только аналогичные препараты в этой форме.

Условия отпуска из аптек

Лекарственное средство Окситоцин продается по рецепту.

Противозачаточные таблетки являются одним из самых популярных средств для предупреждения беременности. Их удобно принимать, всегда можно подобрать индивидуальный препарат по совету врача, а современные лекарства абсолютно безопасны. Однако пугающие мифы об оральных контрацептивах не утихают даже спустя полвека их использования. Ожирение, проблемы с кожей, волосы на теле и даже временное бесплодие – все эти мнимые последствия приписываются безобидным таблеткам. Спорным вопросом является также взаимодействие оральных контрацептивов и спиртных напитков.

Противозачаточные таблетки и алкоголь

Все оральные контрацептивы являются классическими гормональными препаратами. Иногда в число противозачаточных таблеток включают и негормональные, но они обычно представляют собой свечки, которые вводятся во влагалище.

Таблетки, призванные защитить женщину от нежелательной беременности, основаны на двух активных веществах – главном женском гормоне эстрогене и гормоне беременности прогестероне. В контрацептивах его роль выполняет синтетический аналог – прогестин. Оба половых гормона – это представители группы стероидов.

Мировой фармацевтический рынок сегодня предлагает 4 основные группы противозачаточных препаратов:

• монофазные (доля обоих гормонов может различаться, но в каждой таблетке она постоянна);
• двухфазные (порция эстрогена в каждой таблетке одинакова, а количество прогестина зависит от фазы месячного цикла);
• трехфазные (дозировка обоих гормонов варьируется в зависимости от времени женского цикла);
• мини-пили (некомбинированные таблетки, в составе которых – только прогестин).

Большинство конкретных лекарств из этого списка тестирование на совместимость со спиртными напитками не проходили.

Исследователи оценивали только общее влияние алкоголя на противозачаточные препараты. На сегодняшний день в инструкциях по применению самых популярных препаратов, которые советуют гинекологи, алкоголь не отмечен как противопоказание. Также нет специальных рекомендаций, как сочетать таблетки со спиртным.

Фармакология

Алкоголь – неотъемлемая часть современной жизни, и многие женщины, не планирующие стать мамой в ближайшее время, не готовы отказываться от бокала вина и шампанского по праздникам.

Производители противозачаточных препаратов тоже не хотят рисковать своей прибылью. Оральные контрацептивы принимают месяцами и даже годами, поэтому химики изо всех сил стараются обеспечить совместимость алкоголя и таких таблеток. Чтобы их можно было принимать без опаски.

Это подтверждают и клинические исследования контрацептивов – метаболизм у стероидов и алкоголя происходит по-разному, поэтому в процессе переработки в организме эти вещества друг на друга влияют. При одном условии – доза алкоголя должна быть минимальной.

При попадании в кровь любого спиртного напитка печень сразу же начинает работать в ускоренном режиме. Этанол выступает катализатором особых ферментов в печени, в результате обмен веществ усиливается в разы. И в поле его влияния попадает не только триада белки-жиры-углеводы, но и гормоны. Именно те, что содержатся в маленькой противозачаточной таблеточке.

В результате эстрогены с прогестином распадаются быстрее, срок действия «лекарства от беременности» снижается – оно действует не 24 часа, а чуть меньше. А значит, может произойти непланируемое зачатие, не смотря на то, что эффективность остается прежней, а действие полностью не нейтрализуется.
На видео о том, как взаимодействует алкоголь с противозачаточными таблетками:

Правила приема

Этиловый спирт – вещество очень опасное, и при попадании в женский организм он может вызвать поистине непредсказуемые последствия, особенно в сочетании с гормонами. Можно ли пить алкоголь когда принимаешь противозачаточные таблетки? Чтобы обезопасить себя, не навредить здоровью и сохранить эффект от контрацептивов, важно соблюдать простые правила приема противозачаточных таблеток и алкоголя.

Если вы только-только купили первую упаковку оральных контрацептивов, постарайтесь отказаться от употребления алкогольных напитков на месяц. Пусть организм привыкнет к гормональной стимуляции, а стероиды «приживутся» в организме.

Строго соблюдайте дозировку. Оптимальная доза спиртного, которое можно выпить во время предохранения давно уже высчитана, и не каким-нибудь загадочными учеными, а специалистами Всемирной организации здравоохранения. Это 20 мг этанола в сутки – 50 мл водки, 200 мл вина или 400 мл пива. А чтобы максимально снизить нагрузку на печень, эту дозу можно употреблять не чаще 2 раз в неделю.

Обязательно соблюдайте перерыв между выпитой таблеткой и алкоголем. Минимально 3 часа, но многие специалисты настаивают на 5.

А если вы превысили алкогольную норму, лучше вообще пропустить таблетку и 1-2 дня не заниматься сексом. Противозачаточный эффект от спиртного все равно уменьшится, а сочетание алкоголя с лекарствами может вызвать отравление.

Гормональные контрацептивы – это не гормональные лекарства для лечения серьезных заболеваний, концентрация гормонов в них меньше, поэтому и рекомендации к их приему намного мягче. Полностью отказываться от употребления алкоголя на время предохранения с помощью таблеток не обязательно. Пара бокалов вина в неделю не навредят, если не смешивать таблетки со спиртным и не превышать дозировку. Но если вы принимаете какие-либо лекарства дополнительно (особенно гормональные), обязательно посоветуйтесь с лечащим врачом. Возможно, на время лечения об алкоголе придется начисто забыть.

Гормональные препараты время от времени приходится принимать и женщинам, и мужчинам. Лечение и профилактика болезней, нормализация гормонального фона, контрацепция и восстановление половых функций — все это требует приема лекарственных препаратов, содержащих в своем составе гормоны. Многие из этих лекарств категорически запрещено принимать вместе с алкоголем во избежание серьезных побочных эффектов и проблем со здоровьем.

Вред от алкоголя для гормонального фона мужчин

Многочисленные медицинские исследования доказали негативное влияние алкоголя на гормональный фон человеческого организма. Практически сразу после попадания в организм этанол всасывается в кровь и начинает наносить вред нервной системе. Начинает быстро вырабатываться гормон стресса, вызывающий депрессию, нарастающий стресс, беспокойство и тревогу. Спиртное также блокирует обратный захват дофамина (нейромедиатор, участвующий в системе поощрения организма, вызывает радость), что сначала пересиливает негативное влияние.

Помимо этого, множество негативных последствий последствий для организма, особенно для мужчин. Гормональные изменения особенно ярко проявляются при пивном алкоголизме. В составе пива из-за хмеля содержится большое количество женского гормона эстрогена. При длительном злоупотреблении пивом и пивными напитками в мужском организме женских гормонов становится слишком много и они начинают задавливать собой тестостерон с его функциями.

Происходят следующие изменения:

• Снижается длительность полового акта.
• Ухудшается потенция.
• Начинаются проблемы с сексуальным влечением.
• Изменяется голос.
• Начинает расти грудь.

И это всего-лишь естественное воздействие пива на мужской организм, не учитывая прием медицинских препаратов. Если добавить к этому любые гормональные таблетки, то последствия от употребления алкоголя становятся слишком непредсказуемыми. Во избежание опасности для здоровья следует полностью отказаться от употребления спиртных напитков как до приема гормональных таблеток, так и после них (до момента получения разрешения от лечащего врача).

Алкоголь и гормоны в женском организме

Женскому организму регулярное злоупотребление спиртными напитками принесет вред еще быстрее, чем мужскому. Особенности женской физиологии не позволяют внутренним органам годами сопротивляться токсическому отравлению и последующим изменениям, в том числе и на гормональном уровне. Если принимаются противозачаточные (или иные) таблетки на гормональной основе, негативных последствий и осложнений может быть больше. Во избежание проблем со здоровьем следует выпивать как можно реже и строго контролировать количество выпитого.

При длительном злоупотреблении спиртным в организме женщины происходят изменения приблизительно такого же плана, что и в мужском, только мужские гормоны начинают преобладать над женскими. И если у мужчин наиболее заметные изменения происходят при пивном алкоголизме, то у женщины гормональные сбои будут проявляться при любой форме алкоголизма.

Повышение уровня мужских гормонов в крови женщины приводит к следующим проблемам:

• Начинается активный рост волос по всему телу;
• Садится и грубеет голос;
• Фигура постепенно меняется по мужскому типу;
• Снижается сексуальное влечение;
• Быстро набирается вес;
• Развиваются болезни щитовидной и молочных желез.

При регулярном злоупотреблении алкоголем из-за изменения гормонального фона женщина теряет свою красоту, привлекательность и сексуальность. Волосяной покров на теле и фигура перестраиваются по мужскому типу. Недостаток женских гормонов приводит к снижению функции половых желез, со временем сексуальное влечение снижается практически до нуля.

Прием гормональных таблеток и противозачаточных

Если лечение гормональными препаратами длится долго, то прием противозачаточных таблеток может происходить месяцами на постоянной основе. На это время обязательно попадут и праздники, и другие поводы отдохнуть и выпить с друзьями и близкими. Полный отказ от спиртного вряд ли возможен, но всегда следует внимательно следить за количеством выпитого. Слишком большое количество алкоголя может вызвать сбои в работе организма даже при разовых злоупотреблениях.

Последствия совмещения алкоголя с противозачаточными препаратами:

1. Отсутствие эффекта . Если с момента приема гормональных таблеток прошло немного времени, либо прием совпал с употреблением спиртного, то таблетки могут просто не сработать. Половой акт может оказаться равносилен незащищенному и повлечь за собой беременность.
. Практически все гормональные препараты создают высокую нагрузку на печень и почки. Дополнительная перегрузка со стороны алкоголя может привести к печеночной или почечной недостаточности, развитию острых состояний.
2. Противопоказания . При лечении любых серьезных заболеваний гормональными препаратами следует полностью отказаться от алкоголя в любом количестве до момента получения разрешения от врача.

Взаимодействие алкоголя с гормонами:

• Инсулин . Назначается при сахарном диабете. При совмещении возможна гипогликемия, нарушение обмена веществ, развитие комы.
• Гормоны щитовидной железы . Назначается при дефиците йода и ряде других заболеваний органа. Алкоголь ухудшает общее самочувствие больных, снижает и без того невысокую выработку гормонов, уменьшает эффективность лечения.
• Глюкагон . При совмещении со спиртными напитками теряет свою эффективность и практически перестает действовать.
• Гестагены и эстрогены . При совмещении со спиртным повышается уровень эстрогенов в крови, сбивается курс лечения и смазывается результат.

Многие другие гормоны (гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины, кортикостероиды) еще хуже взаимодействуют со спиртным. Совмещение гормональных препаратов с алкоголем недопустимо: таблетки со спиртным могут нанести серьезный ущерб здоровью и часто опасны для жизни.

Неспецифический язвенный колит является относительно редким заболеванием. Неспецифический язвенный колит - диффузное воспаление слизистой оболочки толстой кишки, инициирующееся в прямой кишке и распространяющееся в проксимальном направлении. Заболевание имеет хроническое волнообразное течение с чередованием обострений и ремиссий. Вместе с тем за последние десять лет отмечается рост заболеваемости им как среди взрослых, так и среди детей. При этом обращает на себя внимание тот факт, что заболевание значительно помолодело и встречается уже с 2-х летнего возраста. По данным И.А.Бодня (1986) из всех заболевших 0,9-12% составляют дети в возрасте от 0 до 17 лет. Распространенность этого заболевания среди населения Европы составляет 5,8-14 на 100000 населения, в России 1-4,7 на 100000, у детей России 3,4 на 100000 детского населения.

Регионы, характеризующиеся высокой частотой язвенного колита, включают Великобританию, США, Северную Европу, Австралию. Низкая заболеваемость отмечается в Азии, Японии, Южной Америке.

Для язвенного колита характерно наличие изменений в хромосомах 6 и 12. Заболевание также ассоциировано с геном II.-1ra. Конкордантность для пробанда при язвенном колите составляет 6,3% против 58,3% при болезни Крона.

В настоящей работе представлены результаты исследования клинической активности препаратов двух групп, которые применялись у детей и подростков при лечении неспецифического язвенного колита (НЯК) в период обострения и субремиссии. Нами из всего объема используемых педиатрами и гастроэнтерологами для лечения НЯКа препаратов было взято два базисных: сульфасалазин и месалазин (месакол).

Наиболее известен сульфасалазин, который применяют у детей с 5 летнего возраста в дозе 50-80 мг. На 1 кг. массы тела в сутки. Этот препарат не предназначен для ректального введения. При его приеме внутрь у трети больных развиваются побочные явления, связанные с входящим в его состав сульфапиридином. Побочное действие: головная боль, головокружение, диспепсические явления: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия; примесь крови в фекалиях, некротическо-язвенный колит, интерстициальный пневмонит, лекарственный гепатит, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, фотосенсибилизация кожи, окрашивание мочи в оранжево-желтый цвет, аллергические реакции: синдром Лаелла, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактический шок.

Месакол - препарат группы месалазина, практически лишен побочных явлений, «чистая» 5-аминосалициловая кислота. Для доставки в толстую кишку в нем использованы другие транспортные системы без сульфапиридина. Месакол покрыт Eudragit S. разрушающимся при рН 7,0 или выше, салофальк - Eudragit I. растворяющимся при рН-6,0, пентака медленно высвобождается еще раньше при рН ниже 6,0. Соответственно любой из этих препаратов может быть применен в лечении язвенного колита, но месакол с дистальным высвобождением намного предпочтительнее.

Месакол назначается с 2-х летнего возраста в дозе 20-50 мг. на 1кг массы тела в сутки. Более того, месакол применяется и ректально в свечах и клизме. По мнению многих ведущих клиник, ректальные формы месалазина (месакола) имеют преимущества перед глюкокортикоидами (Каншина О.А., Каншин Н.Н. 2000).

Установлено, что таблетки покидают желудок в неизмененном виде и их растворение начинается в тонкой кишке через 120-180 мин после приема, через 170-230 мин. таблетки полностью растворяются. На этот процесс не влияют изменения pH среды, вызванные приемом пищи или других препаратов.

Освобождение месакола происходит в терминальном отделе тонкой кишки и в толстой кишке. В таблетках активное вещество (месалазин) защищено покрытием, устойчивым к действию желудочного сока. Лекарственная форма изготовлена таким образом, что месалазин начинает медленно высвобождаться только в терминальном отделе тонкой кишки и в толстой кишке.

В связи с относительно низкой степенью абсорбции месалазина и его быстрым превращением в N-ацетил-5-АСК уже в слизистой оболочке кишечника, концентрация месалазина в плазме крови остается сравнительно небольшой; после однократного приема месакола в дозе 240 мг концентрация месалазина составляет 0.5-1.5 мкг/мл. Связывание с белками плазмы месалазина составляет 43%, N-ацетил-5-АСК - 75-83%. В грудное молоко поступает 0.1% месалазина (в форме N-ацетил-5-АСК).

В слизистой оболочке кишечника и в печени месалазин метаболизируется в N-ацетил-5-АСК. T1/2 месалазина составляет 0.5-2 ч, в зависимости от принятой дозы, клиренс - 300 мл/мин. Месалазин выводится почками, главным образом в ацетилированной форме.

Количество наблюдаемых пациентов 18, в возрасте от 2 до 19 лет. Мужчин - 11 человек, женщин 7. У всех пациентов был диагностирован НЯК в легкой-4 человека, средней-13 и 1 тяжелой степени. У 7 пациентов было левостороннее поражение толстой кишки, у 10- дистальное поражение в виде проктосигмоидита и у 1 - субтотальное поражение толстой кишки.

Пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа получала сульфасалазин, а 2-я группа месакол. Оба препарата назначались в терапевтической дозе. Лечение проводилось в течение 1 месяца.

Критериями оценки эффективности препаратов и их переносимости служили: динамика основных клинических симптомов, данных лабораторных исследований (общ. крови, мочи, кала (копрограмма), биохимических показателей крови, эндоскопических данных (RRS и колоноскопия).

В результате проведенной терапии двумя препаратами у двух групп нами отмечено наступление клинической и эндоскопической ремиссии НЯК в 1-й группе 1 (11,1%) человек, во 2-й группе 6 (66,6%) больных, что расценено было нами, как отличный эффект, у 4 (44,4%) в 1-й группе и 2-й 5(55,5%) человек, отмечена клиническая ремиссия при наличии минимальной степени активности процесса по эндоскопической картине - хороший эффект и у 2 (11,1%) в 1-й группе, 0 пациентов во 2-й группе, отмечен удовлетворительный эффект при стихании процесса по клиническим и эндоскопическим данным.

Клинические симптомы НЯК до и после лечения сульфасалазином и месаколом

Проведенные исследования показали видимое преимущество месакола. Переносимость препарата хорошая. Месакол эффективен при легкой, средне и тяжелых формах НЯКа. Оральный прием месакола эффективно индуцирует и сохраняет ремиссию при легкой и умеренной активности НЯК и может быть с успехом использован в качестве базовой терапии НЯК. При среднетяжелом течении процесса начальная дозы месакола должна быть не ниже чем 40-50 мг на 1 кг массы тела. В группе 1 (применялся сульфасалазин), отмечались побочные эффекты в виде головной боли у 5 пациентов, тошноты у 7 пациентов, повышение непрямого билирубина у 3 пациентов, лейкопения у 2 пациентов и у 1 пациента аллергическая мелкоточечная сыпь.

Преимущества месакола:

• качество GMP;
• возможно назначение с 2-х лет;
• широкая известность действующего вещества;
• доказанная эффективность;
• противовоспалительное действие именно в кишечнике;
• минимализация побочных действий (н-р в сравнении с сульфасалазином);
• не изменяет цвет кожи (в сравнении с сульфасалазином);
• не отмечалось отрицательного влияния на репродуктивную функцию у мужчин (в отличие от сульфасалазина).

Выводы: считаем, что в педиатрической практике использование месакола приоритетнее и значительно эффективнее, действие препарата менее токсичное и возможно его назначение с двух летнего возраста, что является на данный момент необходимым, в связи с развитием заболевания в более ранние возраста.

Детский гастроэнтерологический центр. (Руководитель, врач высшей квалификационной категории В.Л. Земляков)

Препараты данной группы назначаются при активном заболевании и с целью профилактики рецидива при язвенном колите и болезни Крона. Аминосалицилаты являются бесспорным «золотым стандартом» в удержании ремиссии язвенного колита. Кроме того, аминосалицилаты обладают химиопрофилактическими свойствами относительно развития колоректального рака.

Цель: установить терапевтическую эквивалентность и безопасность препарата Салофальк в виде гранул при режиме применения 1 раз в день и 3 раза в день (суммарная суточная доза 3 г) у пациентов с активным язвенным колитом.

Дизайн: рандомизированное, двойное слепое, контролируемое с помощью двух плацебо, с параллельными группами, многоцентровое, международное исследование.

Лечебные центры: 54 центра в 13 странах.

Пациенты: была произведена рандомизация и лечение 380 пациентов с подтвержденным диагнозом установленного или первого приступа язвенного колита (исходный индекс клинической активности > 4 и эндоскопический индекс > 4).

Исследуемая схема лечения: месалазин гранулы в дозе 3 г 1 раз или 3 раза в день в течение 8 недель.

Основные показатели исхода: клиническая ремиссия (индекс активности заболевания S 4) на момент завершения исследования.

Результаты: былавыполнена оценка 380 пациентов на предмет эффективности и безопасности, которые вошли в группу intention-to-treat (ITT); 345 пациентов вошли в группу анализа по протоколу (per protocol analysis, PP). В ITT популяции клиническая ремиссия была достигнута у 79,1% в группе приема месалазина 1 раз в день (n = 191) и у 75,7% в группе приема месалазина 3 раза в день (n = 189) (p < 0,0001 для non-inferiority). У существенно большего числа пациентов с проктосигмоидитом была достигнута клиническая ремиссия в группе приема месалазина 1 раз в день (86%, n = 97) по сравнению с группой приема месалазина 3 раза в день (73%, n = 100, р = 0,0298). У 70% пациентов в обеих группах лечения была достигнута эндоскопическая ремиссия, и у 35% пациентов в группе приема 1 раз в день и у 41% пациентов в группе приема 3 раза в день была достигнута гистологическая ремиссия. Около 80% всех пациентов отдали предпочтение режиму приема препарата 1 раз в день. В группах схемы лечения 1 и 3 раза в день отмечалось сопоставимое количество побочных явлений (55 пациентов, 28,8% и 61 пациент, 32,2%, соответственно), что свидетельствует о равнозначной безопасности и хорошей переносимости обеих изучаемых режимом приема месалазина.

Выводы: Месалазин в гранулах в дозе 3 г один раз в день также эффективен и безопасен, как при применении схемы приема препарата 3 раза в день. Относительно приверженности пациента лечению, предпочтение отдано приему месалазина 1 раз в день.

Как правило, аминосалицилаты применяются по схеме многократных приемов в день. Такая схема применения требует определенных усилий со стороны пациента, и может влиять на ежедневную активность пациента, и в связи с этим, снизить качество жизни. Более того, неудобство такой схемы применения имеет отрицательное влияние на приверженность лечению, что в свою очередь приводит к ухудшению долгосрочного прогноза. Частота приверженности в проспективных популяционных исследованиях варьирует от 40% до 60% и является особенно низкой у пациентов с ремиссией. Режим приема месалазина три раза в день является наиболее существенным фактором риска частичной приверженности лечению. В целом, 57% пациентов, которым был назначен месалазин три раза в день, считались не приверженными лечению. Кроме того, было показано, что у пациентов, которые не выполняют рекомендации по режиму лечения, в 5 раз повышен риск рецидива 12 . Таким образом, идеальной терапией для пациента видится эффективная пероральная форма выпуска при приме меньшего количества таблеток, при уменьшении частоты приемов и минимальных побочных эффектах 13 .

Режим приема лекарственных средств, как правило, базируется на их фармакокинетических и фармакодинамических свойствах, таких как системная биодоступность, а также максимальной и устойчивой концентрации в тканях. Однако, считается, что аминосалицилаты оказывают свое терапевтическое действие локально, — в просвете кишечника, независимо от их концетрации в крови 14 . В связи с этим, возможно модифицировать режим приема и сделать его более приемлемым для пациента, сохранив при этом терапевтический эффект. Один из вариантов — уменьшение частоты приема, поскольку было отмечено, что уменьшение частоты приема приводит к улучшению комплаентности 15 .

Месалазин, терапевтически активный компонент сульфасалазина 16,17 ,используется в ежедневной практике в лечении язвенного колита . Салофальк гранулы являются одной из форм выпуска месалазина. Благодаря растворимому в кишечнике, резистентному к действию кислоты пленочному покрытию, высвобождение препарата начинает происходить примерно при рН 6, что приводит к замедленному и пролонгированному высвобождению активного вещества во всем кишечнике. 18

Салофальк в виде гранул легче проглатывать, чем таблетки с кишечно-растворимым покрытием 19,20 . Было доказано, что доза препарата 1 г три раза в день является оптимальной в лечении острых эпизодов язвенного колита 19 . Целью данного исследования было доказать терапевтическую эквивалентность в индукции ремиссии и безопасность препарата Салофальк в виде гранул при режиме применения один раз в день и три раза в день (суммарная суточная доза 3 г) у пациентов с активным язвенным колитом.

Материалы и методы

Исследуемая популяция

Мужчины и женщины в возрасте 18-75 лет с гистологически и эндоскопически подтвержденным диагнозом язвенного колита (исходно индекс клинической активности > 4 и эндоскопический индекс < 4, согласно Rachmilewitz 21) и локализацией заболевания более 15 см от ануса были включены в исследование. Основными критериями исключения из исследования были болезнь Крона, почечная или печеночная недостаточность, исходно позитивные результаты выявления бактерий в кале (вызывающих заболевания кишечника), прием иммуносупрессантов в течение 3 месяцев и/или кортикостероидов в течение одного месяца до включения в исследование, а также рецидив, который развился на фоне поддерживающего лечения месалазином в дозе более 2 г/день. На момент включения в исследование пероральное и ректальное лечение язвенного колита было прекращено.

Дизайн исследования

Данное исследование было рандомизированным, двойным слепым, контролируемым с помощью двух плацебо, с параллельными группами, многоцентровым, международным исследованием III фазы. Цель — подтверждение того, что режим приема препарата Салофальк один раз в день, так же эффективен и безопасен как приема Салофалька 3 раза в день, в равной суммарной дозировке. Первый промежуточный анализ был запланирован после того, как 200 пациентов выборки завершили исследование. Запланированный объем выборки пациентов составил 320 человек. Исследование проводилось в 54 центрах 13 стран: Хорватия, Чехия, Эстония, Германия, Венгрия, Израиль, Латвия, Литва, Польша, Россия, Словакия, Словения и Украина. Пациенты были распределены на 2 группы лечения в соотношении 1:1 в соответствии с компьютерной системой рандомизации. Длительность применения исследуемого лечения составила 8 недель. Контрольные визиты были запланированы на 2, 4 и 6 неделю. Набор пациентов производился в период с июня 2005 г. по апрель 2006 г. Независимый от спонсора Комитет по мониторингу данных произвел обзор раскрытых данных с целью промежуточного их анализа.

Цели

Основной целью данного исследования было доказать клиническую эквивалентность режимов приема месалазина один раз в день и 3 раза в день в отношении индукции ремиссии у пациентов с активным язвенным колитом. Вторичной целью было сравнить безопасность и переносимость указанных режимов приема.

Экспериментальные процедуры

Исходно (до включения в исследование) производилось физикальное обследование пациентов, а также были документированы демографические данные и медицинский анамнез. Во время каждого визита оценивались основные показатели состояния организма, лабораторные исследования, в том числе крови, биохимические исследования и анализ мочи, а также клинические симптомы язвенного колита. Во время исходного и финального визита проводилось эндоскопическое и гистологическое обследование. У пациентов с установленным диагнозом язвенного колита, требовалось проведение эндоскопии, как минимум, до проксимальной границы воспаления. У пациентов с впервые установленным диагнозом язвенного колита было обязательно проведение полной колоноскопии.

Лечение

Cалофальк (месалазин, 5-аминосалициловая кислота (5% АСА)) и плацебо-гранулы производства компании Dr.Falk Pharma, Freiburg, Германия. С целью двойного слепого исследования был применен дизайн с помощью двух плацебо, то есть пациенты в группе приема 1 раз в день получали месалазин в дозе 3 г в день утром и 1 г плацебо в полдень и вечером. Пациенты в группе приема 3 раза в день получали месалазин в дозе 1 г утром, в полдень, и вечером, и дополнительно, 2 г утром.

Во время исследования запрещалось применение сопутствующего лечения язвенного колита, в том числе глюкокортикоидов, антибиотиков, иммуносупрессантов, нестероидных противовоспалительных средств, других форм аминосалицилатов, лоперамида и пробиотиков.

Исходные переменные

Первичные переменные эффективности

Первичной конечной точкой был процент пациентов с клинической ремиссией, определенной, как индекс клинической активности < 4 в конце исследования. Индекс клинической активности был рассчитан как сума баллов семи переменных (количество недельных испражнений, кровянистые испражнения, боль в животе, общее здоровье, температура тела, внекишечные проявления, скорость оседания эритроцитов/уровень гемоглобина) 21 . Количество баллов первых четырех переменных базировалось на данных, взятых из дневника пациентов в течение 7 дней до визита. Пациенты должны были заполнять дневник ежедневно в ходе исследования. Дневник состоял из семи пунктов: количество испражнений, количество кровянистых испражнений, степень ректального кровотечения, общее здоровье, боль в животе, регулярный прием исследуемого препарата, применение сопутствующего лечения. Заболевание классифицировали, как «легкой степени» при исходном индексе активности заболевания < 8, «средней степени» при исходном индексе активности заболевания > 8.

Вторичные переменные эффективности

Клиническое улучшение было определено, как снижение индекса активности заболевания, минимум на 1 балл от исходного к концу исследования. Дополнительной конечной точкой являлся индекс активности заболевания 22 , с модификацией субсчета слизистой оболочки в соответствии с рекомендациями Управления по контролю за лекарственными средствами и пищевыми продуктами (FDA). Эндоскопический индекс оценивался в соответствии с Rachmilewitz 21 . Эндоскопическая ремиссия была определена как эндоскопический индекс < 4. Биопсийный материал был взят как минимум из сигмовидной ободочной кишки и прямой кишки центральным патологом, которому не было известно о назначенном пациентам лечении. Гистологический индекс устанавливался согласно методике Riley и соавт. 24 . Время до первого разрешения клинических симптомов было определено, как время от начала исследования до дня, когда пациент впервые записал в дневнике о не более трех испражнениях без содержания крови. Оценка общего стояния пациента врачом проводилась по шестибальной шкале в соответствии с Hanauer и соавт. 6

Переменные безопасности

Оценивались частота побочных явлений и клинически значимых изменений лабораторных показателей (включая оценку почечной безопасности) и основные показатели состояния организма. Приверженность приему исследуемого лечения оценивалась подсчетом препарата, возвращенного при последующих визитах.

Объем выборки и статистические методы

С целью обеспечения терапевтической эквивалентности сравнения режима лечения один раз в день и три раза в день был использован односторонний критерий проверки гипотезы. Граница терапевтической эквивалентности исследуемых режимов лечения была предопределена на уровне 15% для разницы в частоте ремиссии. При условии частоты ремиссии на уровне 65% для обеих исследуемых схем лечения, был рассчитан объем выборки 160 пациентов в каждой группе лечения для достижения 80% мощности и получения статистически достоверного результата. Поскольку исследование было выполнено при использовании трехстадийного группового последовательного критерия дизайна 25,26 , граничное значение р при первом промежуточном анализе было представлено как р 1 = 0,0048. Таким образом, удерживалась общая частота ошибки I типа α = 0,025 (односторонняя) 27 . Было выполнено сравнение исследуемых групп путем расчета соотношения риска и соответствующего 95% доверительного интервала при условии пропорциональных рисков.

Результаты

Характеристики пациентов

В исследование были включены 381 пациентов с язвенным колитом (191 больной в группу приема месалазина один раз в день, 190 больных в группу приема месалазина 3 раза в день (рис. 1 )). Один пациент, рандомизированный в группу режима приема 3 раза в день, не получал исследуемый препарат, и в связи с этим был исключен из всех анализов.

Всего 347 (91%) пациентов завершили исследование с конечной точкой 8 недель (рис.1 ). Основными причинами преждевременного прекращения лечения у 33 пациентов были: отсутствие эффективности (6/17, 3% в группе приема 1 раз в день; 7/16, 4% в группе приема 3 раза в день); нарушение протокола (6/17, 3% в группе приема 1 раз в день; 3/16, 2% в группе приема 3 раза в день); побочные явления (1/17, 0,5% в группе приема 3 раза в день, результаты исходного гистологического исследования продемонстрировали признаки амилоидоза), и другие причины (по 3% в каждой группе).

Рис 1. Распределение пациентов. Один пациент был исключен из intent-to-treat популяции в связи неполучением исследуемого препарата. Пациенты были исключены из per-protocol популяции в связи с нарушениями протокола.

Между исследуемыми группами отсутствовали статистически достоверные различия в исходных демографических характеристиках и характеристиках заболевания, а также в поддерживающем лечении, которое пациенты получали до исследования (табл. 1 ). У 75% пациентов было установленное заболевание; у половины пациентов был диагностирован дистальный язвенный колит , у двух третьих пациентов отмечалось заболевание легкой степени. Только 2/3 пациентов с рецидивом заболевания получали поддерживающее лечение язвенного колита до включения в исследование. Чаще всего применялись месалазин и сульфасалазин перорально в средних дозах, соответствующих меньше или равно 2 г месалазина/сутки. Не было различий между пациентами, получавшими поддерживающее лечение, а также в распределении локализации заболевания у этих пациентов.

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов

Индекс активности заболевания с модифицированным субсчетом слизистой оболочки (рыхлость слизистой оболочки переместился с 1 балла до 2 баллов)
* ― дозы препаратов, которые пациенты принимали до лечения, ненарушали критерий исключения;
** ― χ 2 тест, двухсторонний
*** ― t тест, двухсторонний
# ― критерий суммы рангов Wilcoxon, t аппроксимация

Клиническая эффективность

Первичная конечная точка эффективности

В ITT популяции у 151/191 пациентов (79,1%) в группе приема 1 раз в день и у 143/189 пациентов (75,7%) в группе приема 3 раза в день была достигнута клиническая ремиссия. Таким образом, была подтверждена терапевтическая эквивалентность между группами приема 1 раз в день и приема 3 раза в день с высоко достоверным значением р (р < 0,0001) и очень узким 95% доверительным интервалом в отношении различия между обеими исследуемыми группами(3,4% (-5,0% до 11,8%)).Результаты в PP популяции полностью совпали с таковыми в ITT популяции и подтверждена терапевтическая эквивалентность между обоими режимами лечения (рис. 2 ).

Рис 2. Частота клинической ремиссии (индекс клинической активности <4) через 8 недель (подход перенесенного последнего наблюдения). χ 2 тест (односторонний) для обеспечения non-inferiority лечения приема 1 раз в день по сравнению с приема 3 раза в день, с установленной ранее границей ― 15% различия между исследуемыми схемами лечения.

Влияние независимых переменных на первичную конечную точку эффективности

Анализ первичной конечной точки в ITT популяции представлен в табл. 2 . Оценка частоты клинической ремиссии в зависимости от пола или продолжительности заболевания (<5 лет по сравнению с >5 лет) не продемонстрировала статистически достоверных различий между и внутри исследуемых групп. В отношении исходной тяжести заболевания не было выявлено различий в частоте ремиссии между группами приема 1 раз в день и приема 3 раза в день. Однако, группе приема месалазина 1 раза в день у существенно большего числа пациентов с заболеванием легкой степени тяжести по сравнению со средней степенью тяжести была достигнута клиническая ремиссия (85% по сравнению с 69%, р = 0,0067; χ 2 тест, двухсторонний).

Таблица 2. Частота клинической ремиссии (индекс клинической активности) в зависимости от исходных независимых переменных (intention-to-treat)

Дистальная локализация заболевания: проктосигмоидит
Проксимальная локализация заболевания: левосторонний язвенный колит/субтотальное поражение/панколит
* ― разница (95%) ремиссии (заболевание легкой степени по сравнению с заболеванием средней тяжести) в группе приема исследуемого препарата 1 раз в день составила 16,6% (4,0 до 29,1) (р = 0,0067).
** ― разница (95%) ремиссии (проктосигмоидит по сравнению с левосторонним язвенным колитом/панколитом) в группе приема исследуемого препарата 1 раз в день составила 13,2% (1,8 до 24,7) (р = 0,0247).

Локализация заболевания также имела влияние на частоту ремиссии. В то время, как между группами приема 1 раз в день и приема 3 раза в день не отмечалось существенного различия при проксимальной локализации заболевания, было обнаружено существенное различие между группами в дистальной локализации заболевания (86% по сравнению с 73%, р = 0,0298; χ 2 тест, двухсторонний), а также в группе приема 1 раз в день между дистальной и локализацией заболевания (86% по сравнению с 72%, р = 0,0247, χ 2 тест, двухсторонний). Предшествующее поддерживающее лечение месалазином в дозе до 2 г не влияло на исходы по сравнению с пациентами, которые не получали поддерживающую терапию (приема 1 раз в день 78% по сравнению с 81%, р = 0,6649; приема 3 раза в день 72% по сравнению с 80%, р = 0,3094, χ 2 тест, двухсторонний).

Вторичные конечные точки эффективности

Все вторичные конечные точки эффективности были сопоставимы с первичной конечной точкой и подтвердили вывод относительно терапевтической эквивалентности между группами приема месалазина 1 раз в день и приема 3 раза в день. Результаты в ITT популяции, представленные ниже, были практически идентичные таковым в РР популяции.

Индекс клинической активности

Кроме клинической ремиссии, примерно у 13-15% пациентов было зарегистрировано клиническое улучшение при отсутствии разницы между группами (ITT популяция). Количество испражнений и количество кровянистых испражнений уменьшилось в равной степени в обеих группах. У 107/191 (56%) и у 109/189 (58%) пациентов в группах приема месалазина один и три раза в день, соответственно, отмечалась нормальная частота испражнений, и у 125/191 (65%) и 125/189 (66%) пациентов в конце исследования вообще не было кровянистых испражнений. Период действия клинического индекса активности в течение исследуемого периода, как показано на рис. 3 , а также средние изменения индекса клинической активности от исходного уровня (группа приема месалазина один раз в день -5,5 (3,1); (группа приема месалазина три раза в день -5,2 (3,4); р = 0,4360, t тест) не выявили различий между исследуемыми группами.

Рис 3. Течение среднего индекса клинической активности в течение исследования (ITT популяция).

Время до первого разрешения симптомов

Среднее время до первого разрешения симптомов (то есть, < 3 испражнений/день и отсутствие крови) составило 12 и 16 дней в группах приема месалазина один и три раза в день, соответственно (ITT популяция). Соотношение риска 0,961 наряду с 95% доверительным интервалом от 0,771 до 1,197 свидетельствует об отсутствии клинически значимых различий между группами.

Модифицированный индекс активности заболевания

В качестве вторичной конечной точки эффективности был использован модифицированный подсчет индекса активности заболевания. Ремиссия была достигнута у 128/191 пациента (67%) и у 122/187 пациентов (65,2%) в группах приема месалазина один и три раза в день, соответственно (ITT популяция). При этом разница в количестве (95% доверительный интервал) между группами приема месалазина один и три раза в день составила 1,8% (-7,8% до 11,3%).

Эндоскопическое и гистологическое исследования

Эндоскопическая ремиссия при применении эндоскопического индекса электронной обработки изображений была получена у 135/191 пациентов (71%) и у 132/189 пациентов (70%) в группах приема месалазина один и три раза в день, соответственно, в конце исследования (ITT популяция). Заживление слизистой оболочки отмечалось у 136/182 пациентов (75%) и у 129/177 (73%) в группах приема месалазина один и три раза в день, соответственно, в конце исследования (ITT популяция). При этом различия в количестве (95% доверительный интервал) между группами приема месалазина один и три раза в день составила 1,8% (%7,3% до 10,9%). Не было отмечено существенной разницы между этими значениями, а также существенного различия в эндоскопическом индексе между исследуемыми группами в течение исследования.

Гистологическая ремиссия наблюдалась у 67/191 пациентов (35%) и у 77/189 пациентов (41%) в группах приема месалазина один и три раза в день, соответственно. Улучшение отмечалось также у других 46 пациентов (24%) и у 33 пациентов (17%) в группах приема месалазина один и три раза в день, соответственно. Между исследуемыми группами не было статистически достоверных различий.

Оценка общего состояния пациента врачом

Эффективность лечения, то есть, как минимум, очевидное уменьшение симптоматики по результатам оценки общего состояния пациента врачам отмечалось у 145/191 пациентов (76%) и у 140/189 пациентов (74%) в группах приема месалазина один и три раза в день, соответственно. Терапевтические преимущества лечения, то есть, как минимум небольшое уменьшение симптоматики, отмечалось у 176/191 пациента (92%) и у 168/189 пациентов (89%) в группах приема месалазина один и три раза в день, соответственно. Между исследуемыми группами не было статистически достоверных различий.

Предпочтение режима приема исследуемого препарата

Был проведен опрос пациентов относительно предпочитаемого ими режима применения препарата. Подавляющее большинство пациентов — 313/380 (82%) отдали предпочтение схеме приема месалазина 1 раз в день. Только 6/380 пациентов (2%) отдали предпочтение схеме приема месалазина 3 раза в день, и 55/380 больных (14%) не отметили предпочтения. Отсутствовали данные относительно 6/380 пациентов (2%).

Безопасность и переносимость

Всего зарегистрировали 78 побочных явлений, развившихся на фоне лечения у 55/191 пациентов (29%), получавших месалазин в дозе 3 г в день и 83 побочных явления у 61/189 пациентов (32%), получавших месалазин в дозе 1 г 3 раза в день. Наиболее частыми побочными явлениями, развившимися на фоне лечения, были головная боль, ухудшение язвенного колита и назофарингит (табл. 3 ). У подавляющего большинства пациентов побочные явления, развившиеся на фоне проводимого лечения, были легкой степени тяжести (группа приема месалазина 1 раз в день, 43/55 пациентов (78%); группа приема месалазина 3 раза в день, 47/61 пациентов (77%)) или средней степени тяжести (группа приема месалазина 1 раз в день, 14/55 пациентов (25%); группа приема месалазина 3 раза в день, 16/61 пациентов (26%)).

Таблица 3. Побочные явления, развившиеся на фоне лечения

Результаты представлены как количество (%) пациентов, у которых было зарегистрировано как минимум одно побочное явление, развившиеся на фоне исследуемого лечения.
* ― у одного пациента в группе лечения по схеме 3 г месалазина 1 раз в день были зарегистрированы оба серьезные побочные явления.

Обсуждение

Цель данного исследования состояла в сравнении эффективности и безопасности двух схем приема месалазина в гранулах (препарат Салофальк) в индукции ремиссии язвенного колита легкой и средней степени активности. Суммарная суточная доза препарата 3 г назначалась один раз в день или по 1 г три раза в день.

При применении обеих схем приема препарата была продемонстрирована сопоставимая терапевтическая эффективность: клиническая ремиссия была достигнута у 79% и 76% пациентов в группах приема препарата 1 и 3 раза в день, соответственно (ITT популяция), что подтверждает эффективность месалазина в гранулах в лечении язвенного колита, наблюдаемую в предшествующих рандомизированных клинических исследованиях 19,20 .

Тот факт, что в РР и ITT популяциях отмечались очень сопоставимые результаты, и что нижние границы 95% доверительного интервала относительно различия между группами приема месалазина 1 и 3 раза в день составили -3,5% (РР популяция) и -5,0% (ITT популяция), свидетельствует о том, что вывод относительно терапевтической эквивалентности месалазина в дозе 3 г один раз в день и 1 г три раза в день основывается на надежных данных.

До настоящего времени только в двух других исследованиях III фазы изучалась терапевтическая эффективность приема месалазина 1 раз в день при активном язвенном колите 30,31 . Результаты этих исследований были недавно объединены в объединенн