Болезнь Виллебранда: что это, причины, формы, признаки, диагностика, лечение. Общая информация о заболевании

Болезнь Виллебранда – это наследственное заболевание крови, характеризующееся нарушением ее свертываемости.

Процесс свертывания крови – гемостаз достаточно сложен и состоит из ряда последовательных стадий. Конечным результатом является образование тромба, который надежно закупоривает место повреждения сосуда.

При болезни Виллебранда нарушается одно из звеньев гемостаза из-за сниженного количества либо полного отсутствия фактора Виллебранда – сложного белка, обеспечивающего фиксацию между собой и на внутренней стенке сосуда.

Основным проявлением заболевания являются кровотечения различной степени выраженности. В большинстве случаев тяжелые кровотечения возникают при травмах или инвазивных процедурах.

Это наследственное заболевание аутосомно-доминантного типа: для развития данной патологии достаточно передачи дефектного гена от одного из родителей (гена, отвечающего за продукцию фактора Виллебранда).

Распространенность болезни Виллебранда составляет около 120 человек на 1 миллион. Тяжелые формы наблюдаются примерно у 1-5 человек из миллиона.

Лечение консервативное. Терапия состоит во введении препаратов, которые замещают фактор Виллебранда, замедляют растворение кровяных сгустков, увеличивают количество высвобождающегося фактора Виллебранда при кровотечении.

Синонимы русские

Ангиогемофилия, конституциональная тромбопатия фон Виллебранда – Юргенса.

Синонимы английские

Von Willebrand disease, Angiohemophilia, Willebrand-Juergens Disease.

Симптомы

Образование больших синяков, гематом даже при легких травмах;
длительные, трудно останавливающиеся кровотечения при порезах и других повреждениях кожных покровов;
длительные, трудно останавливающиеся кровотечения из носа;
продолжительное кровотечение из десен после чистки зубов;
обильные и длительные менструальные кровотечения;
примесь крови в кале (при кровотечении из желудочно-кишечного тракта);
примесь крови в моче (при кровотечении из мочеполового тракта).

Общая информация о заболевании

Болезнь Виллебранда – наследственное заболевание, характеризующееся нарушением свертываемости крови.

Процесс свертывания крови запускается при повреждении стенки сосуда. Он проходит ряд стадий, на каждой из которых необходимо присутствие определенных компонентов (факторов свертывания). В итоге образуется тромб (кровяной сгусток), который плотно закупоривает место повреждения, что предотвращает чрезмерную кровопотерю.

При болезни Виллебранда нарушается одно из звеньев образования кровяного сгустка. Это обусловлено генетическим дефектом, в результате которого в крови таких пациентов снижено количество одного из факторов свертывания крови – фактора Виллебранда (или он полностью отсутствует).

Фактор Виллебранда – сложный белок, необходимый для склеивания тромбоцитов между собой и прикрепления их к месту повреждения сосуда. Он вырабатывается в клетках внутренней стенки сосудов (эндотелиальных клетках). Также он препятствует преждевременной инактивации VIII фактора свертывания крови, выступая в роли его переносчика.

Заболевание развивается в случае присутствия дефектного гена, ответственного за синтез фактора Виллебранда, и имеет аутосомно-доминантный тип наследования: при наличии дефектного гена у одного из родителей в 50 % случаев эта патология передается будущему потомству. В зависимости от комбинаций дефектных генов выделяют несколько типов болезни Виллебранда, отличающихся по выраженности своих проявлений.

I тип характеризуется количественным дефицитом фактора Виллебранда легкой или умеренной степени выраженности. Наиболее легкая и распространенная форма. У трех из четырех пациентов с болезнью Виллебранда I тип заболевания.
При II типе наблюдается качественный дефицит фактора Виллебранда. Его количество в крови может быть нормальным или несколько сниженным, но его функциональная активность будет значительно нарушена. Это объясняется синтезом данного фактора с измененной молекулярной структурой. Этот тип подразделяется на несколько подтипов, каждый из которых имеет свои особенности.
III тип – наиболее тяжелая форма, которая встречается редко. Характеризуется крайне низким уровнем либо полным отсутствием фактора Виллебранда.

В большинстве случаев (при I типе заболевания) болезнь Виллебранда протекает со склонностью к повышенной кровоточивости. Могут возникать трудноостанавливаемые кровотечения при порезах, ранах, кровотечения из носа, из десен после чистки зубов. Подкожные и внутрисуставные гематомы могут формироваться даже после легких травм. У женщин основной жалобой бывают обильные и длительные менструации.

Прогноз заболевания при I типе обычно благоприятный. Серьезные, угрожающие жизни кровотечения могут возникать при II и III типах.

Кто в группе риска?

Лица, близкие родственники которых страдают болезнью Виллебранда. Генетическая предрасположенность является основным фактором риска. Если у одного из родителей имеется дефектный ген этого заболевания, то в 50 % случаев патология передается потомству.

Диагностика

Ключевое значение в диагностике имеют лабораторные методы исследования, которые необходимы для выявления дефицита фактора Виллебранда, оценки показателей свертывающей системы крови.

Лабораторные исследования

Антиген фактора Виллебранда. Метод служит для количественного определения фактора Виллебранда в крови. При I типе заболевания уровень данного показателя снижен. При III типе фактор Виллебранда практически отсутствует, при II типе его уровень может быть снижен незначительно, но нарушена его функциональная активность.
Агрегация тромбоцитов с ристоцетином в плазме. Данное исследование показывает эффективность действия фактора Виллебранда. Ристоцетин – антибиотик, который стимулирует агрегацию (склеивание) тромбоцитов. При болезни Виллебранда она будет снижена.
. АЧТВ – время, за которое образуется сгусток после добавления в плазму крови специальных реагентов. Этот показатель имеет большое значение для выявления недостатка определенных факторов свертывания. При болезни Виллебранда это время увеличено, что говорит о снижении способности к формированию кровяного сгустка.
Определение коагулянтной (свертывающей) активности VIII фактора. При болезни Виллебранда она может быть нормальной или сниженной.
Время кровотечения – интервал от начала кровотечения до его остановки. При болезни Виллебранда увеличено.
. Комплексный анализ различных звеньев системы гемостаза, оценка которых необходима при любых нарушениях свертывания крови.

. Позволяет количественно оценить основные параметры крови. При болезни Виллебранда количество тромбоцитов находится в пределах нормы, уровень и может быть снижен.

Основное значение в диагностике болезни Виллебранда имеют лабораторные анализы. Инструментальные исследования служат для диагностики ее возможных осложнений: различных кровотечений, кровоизлияний.

Эзофагогастродуоденоскопия (ЭФГДС). Обследование пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопа. Позволяет выявить изменения в стенках данных органов, обнаружить источник кровотечения (например, язву желудка).
Ультразвуковое исследование (УЗИ). Позволяет визуализировать внутренние органы и выявить свободную жидкость (кровь) в полостях. Это необходимо для диагностики внутренних кровотечений, которые при болезни Виллебранда бывают особенно интенсивными.

Лечение

Лечение болезни Виллебранда консервативное. Оно направлено на увеличение количества фактора Виллебранда в крови и восстановление параметров свертываемости крови. Применяются следующие группы препаратов:

препараты, содержащие VIII фактор свертывания крови и фактор Виллебранда – служат для восполнения дефицита фактора Виллебранда и могут использоваться при любых формах заболевания;
препараты, усиливающие высвобождение запасов фактора Виллебранда из сосудистой стенки – могут быть эффективны при I и некоторых формах II типа заболевания;
гормональные контрацептивы (эстрогены, содержащиеся в противозачаточных таблетках, способствуют увеличению количества и активности фактора Виллебранда) – могут применяться при длительных менструальных кровотечениях, обусловленных дефицитом фактора Виллебранда;
антифибринолитические препараты – препараты, которые замедляют разрушение факторов свертывания крови, это помогает сохранить уже сформировавшиеся кровяные сгустки; могут назначаться до и после хирургических манипуляций, удаления зубов и прочих инвазивных процедур.

Профилактика

Болезнь Виллебранда – наследственная патология. Если в семье есть родственники, страдающие ею, при планировании рекомендуется пройти генетическое обследование, оценивающее вероятность передачи дефектного гена будущему потомству.

Время свертывания крови и длительность кровотечения

Виллебранда фактор (Willebrand factor) - аутосомный компонент молекулы фактора VIII свертывающей системы крови.

Фактор Виллебранда производится эндотелиальными клетками и мегакариоцитами, часть его секретируется в кровоток, часть включается в состав экстрацеллюлярного матрикса. Большая часть фактора Виллебранда остается в специальных органеллах эндотелиальных клеток (тельцах Вейбла-Палада) и выделяется после их стимуляции. Примерно 15% фактора Виллебранда, циркулирующего в крови, содержится в тромбоцитах, где хранится в альфа-гранулах. Фактор Виллебранда, хранящийся в тромбоцитах, может выделяться под воздействием индукторов (адреналина, вазопрессина, тромбина, коллагена, серотонина и т.д.). Секреция из клеток эндотелия имеет большую скорость, нежели секреция из тромбоцитов.

Существует 2 типа секреции фактора Виллебранда:

— поддерживающий;

— быстрый.

Быстрая секреция происходит путем освобождения фактора Виллебранда из телец Вейбла-Палада. Стимулируют ее факторы гомеостаза или воспаления. Быструю секрецию может вызвать введение адреналина, десмопрессина, вазопрессина, а также физическая нагрузка. Такая секреция вызывается также гипогликемией и венозной окклюзией.

Поддерживающая секреция наблюдается при острых коронарных синдромах, онкологических заболеваниях, циррозе печени, диабете, беременности, гемолитической анемии.

Фактор Виллебранда выполняет 2 основные функции:

— участие в первичном гомеостазе (тромбоцитарном);

— участие во вторичном гомеостазе (коагуляционном).

Участие в первичном гомеостазе осуществляется за счет прикрепления (адгезии) тромбоцитов к поврежденным местам сосудистой стенки. Особое значение фактор Виллебранда в адгезии играет при высоких скоростях кровотока, в этом случае другие механизмы адгезии не способны привести к формированию гемостатической пробки. Помимо этого фактор Виллебранда имеет большое значение для формирования тромбов в артериальных капиллярах и мелких артериях. В тех местах, где скорость кровотока не такая большая, фактор Виллебранда отходит на второй план и в силу вступается адгезия посредством гликопротеина Ia - IIa.

Во вторичном гомеостазе фактор Виллебранда участвует посредством стабилизации молекулы фактора VIII и транспортировки ее к месту образования тромба. Фактор Виллебранда связывается в комплекс с фактором VIII и защищает его от протеолитической инактивации протеином C и Xa-фактором.

Фактор Виллебранда по молекулярному весу делится на:

— легкие мультимеры;

— средние мультимеры;

— тяжелые мультимеры;

— сверхтяжелые мультимеры.

Чем выше молекулярная масса фактора Виллебранда, тем выше тромбогенный потенциал.

Как известно, генетические заболевания не подлежат окончательному выздоровлению, да и положительная динамика наблюдается не при всех диагнозах. Если фактор Виллебранда повышен, требуется начать интенсивную терапию, которая сократит периодичность кровотечения.

Общее описание заболевания

Итак, фактор Виллебранда - это специфический белок, дефицит или избыток которого провоцирует одноименный генетический диагноз, схожий по симптоматике с неизлечимой в медицине гемофилией. Особенностью заболевания является спонтанное кровоизлияние, которое наследуется по аутосомно доминантному типу и окончательному исцелению не подлежит. Чаще всего болезнь врожденная, однако в медицине существуют случаи приобретенного фактора Виллебранда.

Если рассматривать клиническую картину, то причиной частых кровотечений становится отсутствие специального белка в системном кровотоке, который обеспечивает нормальную свертываемость и концентрацию. Вот он как раз и получил название "фактор Виллебранда", норма позволяет избежать кровоизлияний и анемии, возвращает к нормальной жизни.

Этот диагноз мало изучен в современной медицине, и, согласно статистике, встречается у одного пациента из тысячи здоровых людей. Определить этиологию патологического процесса врачи окончательно не могут, однако заявляют, что болезнь равномерно распространяется на мужские и женские организмы. Существует несколько типов аномалии, каждый из которых определяет динамику заболевания, клинический исход.

Виды заболевания

Изучая факторы Виллебранда, врачи выделяют 3 типа врожденной и наследуемой патологии:

1 тип. Если белок утрачен из системного кровотока, имеют место кровоизлияния средней и умеренной интенсивности. Это самая распространенная форма заболевания, которая не нуждается в дополнительном лечении, а врачи выбирают наблюдательную терапию.

2 тип. Такая форма заболевания также не считается опасной, поскольку фактор Виллебранда присутствует в крови, однако отличается повышенной пассивностью. Кровоизлияния по своей обильности умеренные и слабые, а пациент попросту привыкает жить в своем аномальном состоянии.

3 тип. Это самая опасная форма заболевания, которая на фоне присутствия указанного белка провоцирует сильнейшие кровотечения с последующей анемией. Диагноз определяется крайне редко, а сопровождается интенсивными кровотечениями после проведения хирургических манипуляций или получения травмы.

Определить диагноз и его тип непросто, еще сложнее подобрать эффективное и адекватное лечение, добиться устойчивого и продолжительного периода ремиссии.

Нормы и отклонения

Норма фактора Виллебранда составляет 58 - 166%, однако на практике встречается пониженный и повышенный показатель указанного белка. Если приемлемый фактор нарушен, пациент склонен к частой потере крови. Это может быть повышенная кровоточивость десен, обильные менструации, многочисленные гематомы мягких тканей, кровотечение в суставы, носовые кровоизлияния. Такие "спецэффекты" нарушают жизнь пациента, однако лечение весьма затруднительное.

Среди дополнительной симптоматики врачи выделяют появление примесей крови в мочевине и кале, кишечные и желудочные кровопотери, болезненность воспаленных суставов и повышенная отечность с изменением цвета кожных покровов. Такие тревожные признаки остаются даже после консервативного лечения, однако медикаментозным путем можно заметно сократить их периодичность и систематичность.

Диагностика и лечение

Если нарушены факторы Виллебранда, то пациент долгое время не понимает, какие именно проблемы преобладают в общем самочувствии. Никаких недомоганий и болезненных ощущений он не испытывает, а кровотечение прогрессирует неожиданно на фоне воздействия провоцирующего фактора. Например, такая неприятность может произойти во время операции при некачественном предварительном обследовании, либо во время посещения стоматологического кабинета.

Врач долгое время не может определить, почему у здорового человека регулярно открывается кровотечение. Поможет разобраться анализ свертываемости крови, а также ряд других лабораторных исследований. Консервативное лечение не имеет стандартной схемы, а обусловлено такими факторами, как хронические диагнозы, склонность к аллергии, возраст и интенсивность симптоматики в конкретном случае.

В первую очередь это медицинские препараты для эффективной свертываемости крови, а также заместительная терапия с искусственным содержанием фактора Виллебранда. Особой эффективностью обладает относительно новый медикамент Десмопрессин и проверенные временем Гепарин, Клопидерол и Варфарин.

Проблемы здоровья и экологии

29. Clancy, C. J. Invasive sinus aspergillosis in apparentky immunocompetent hosts / C. J. Clancy, M. H. Nguyen // Infect. - 1998. - № 37. - P. 229-240.

30. Chronic rhinosinusitis: an eosinophilic disease targeting extramucosal fungi / J. P. Ponikau // Рос. ринология. - 2006. - № 2. - С. 35-36.

31. Диагностика и лечение хронических риносинуситов грибковой этиологии / В. Н. Красножен [и др.] // Российская ринология. - 2004. - № 4. - С. 30-32.

32. Риноспридиоз полости носа / Д. Д. Редько [и др.] // Проблемы медицинской микологии. - 2009. - № 4. - С. 10-13.

33. Stringer, S. P. Chronic Invasive fungal Rhinosinusitis / S. P. Stringer, M. W. Ryan // Otolaryngologic Clinics of Worth America. - 2000. - № 33. - Р. 375-387.

34. Зарицька, I. С. Особливост кшшчного перебту хро-ничних синусилв при наявност грибково! мiкрофлори в навколоно-сових синусах / I. С. Зарицька // Ринолот. - 2007. - № 1. - С. 3-8.

35. Белоусова, А. О. Патопстолопчны особлiвостi хрошчного синуситу при наявност грибково! мжрофлори в приносових синусах / А. О. Белоусова, I. С. Зарицька // Ринолопя. - 2006. - № 3. - С. 33-36.

36. Полиоксидоний - иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения / Р. В. Петров [и др.] // Аллергия, астма и клин. иммунология. - 1999. - № 3. - С. 3-6.

37. Маланичева, Т. Г. Клинико-иммунологические параллели при хронических риносинуситах, ассоциированных с грибами рода Candida / Т. Г. Маланичева // Проблемы медицинской микологии. - 2005. - Т. 7. - № 2. - С. 83-84.

38. Калимулина, З. Х. Эффективность иммунокоррегирующей терапии при осложнённых формах хронического риносинусита / З. Х. Калимулина // Медицинская иммунология. - 2004. - № 3(5). - С. 449.

39. Rains, M. B. Treament of allergic fungal sinusitis with high-dose intruconazole / M. B. Rains, C. W. Mineck // Am. J. Rhi-nol. - 2003. - № 17. - Р. 1-8.

Поступила 20.03.2012

УДК :616.89 - 008.19

ФАКТОР ВИЛЛЕБРАНДА И ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ СТРЕССЕ

Ж. А. Чубуков

Гомельский государственный медицинский университет

В статье изложены современные представления о некоторых патогенетических аспектах адаптивных и патологических изменений функций эндотелия при стресс-реакциях. Описана взаимосвязь между эндотелиальной дисфункцией, стрессом и содержанием фактора Виллебранда при сосудистой патологии.

Ключевые слова: стресс, дисфункция эндотелия, фактор Виллебранда.

VON WILLEBRAND FACTOR AND ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN STRESS

Zh. A. Chubukov Gomel State Medical University

The article illustrates present-day notions about some pathophysiological aspects of the adaptive and pathological changes of endothelial functions in stress-reactions. It also describes the relations of endothelial dysfunction with stress and von Willebrand factor concentration in vascular pathology.

Key words: stress, endothelial dysfunction, von Willebrand factor.

Введение

В настоящее время известно, что стресс является одним из ведущих факторов возникновения и развития кардиоваскулярных заболеваний, сопровождающихся дисфункцией эндотелия . Современная наука обладает достаточной доказательной базой, свидетельствующей, что эндотелий сосудов и его функции являются мишенью для стрессорных воздействий, а дисфункция эндотелия связывает воедино все факторы сердечно-сосудистого риска . Роль фактора Виллебранда в эндотелиальной дисфункции при стрессе обозначена не в полной мере, но имеющейся информации достаточно, чтобы сделать предположение о том, что повышение его содержания взаимосвязано с проявлениями дисфункции эндотелия .

Стресс и адаптация

Стресс представляет собой компонент универсальной неспецифической генерализованной реакции, возникающей в ответ на действие

необычного по качеству, силе, длительности раздражителя (стрессора), который способен (в том числе потенциально) нарушить гомеостаз. В классических трудах под стрессом понимается неспецифический компонент ответа целостного организма на любое предъявленное к нему требование (Г. Селье, 1974). Современные представления о стрессе тесно связаны с учением об адаптации. Адаптация - это эволюционно сложившиеся приспособительные механизмы, которые направлены на сохранение гомеостаза организма. Выявление закономерностей течения адаптивных реакций позволило выделить в патогенезе стресса три стадии: тревоги, резистентности и истощения. Стадия резистентности является совокупностью адекватных физиологических реакций адаптации на действие стрессора - эу-стрессом. На стадии истощения возникает дистресс, который сопровождается количественными и качественными патологическими изменениями в органах и системах.

Проблемы здоровья и экологии

Реакции адаптации при стрессе могут быть синтаксическими и кататаксическими. Синтаксические реакции направлены на сосуществование со стрессором, кататаксические - на активное противодействие либо бегство - «fight or flight» (Кеннон, 1932). С точки зрения прогноза для эффективного поддержания гомеостаза важен адекватный баланс между выраженностью синтаксических и кататаксических реакций.

В трудах Г. Селье стресс, успешно дошедший до стадии резистентности (сформированного адаптационного ответа), характеризуется как «общий адаптационный синдром». Он представляет собой неспецифический комплексный ответ трех основных регуляторных контуров: нервной, эндокринной и иммунной систем. Стрессорное воздействие вызывает активацию гипоталамуса и гипофиза: увеличивается синтез кортиколиберина, тиролиберина, адренокорти-котропного гормона (АКТГ), тиреотропного гормона (ТТГ), соматостатина, меланоцитстиму-лирующего гормона (МСГ), вазопрессина, окси-тоцина, дофамина. Основным эффекторным звеном стресса являются надпочечники, в них происходит активация синтеза глюкокортикоидов, минералкортикоидов и катехоламинов. Со стороны иммунной системы стресс проявляется инволюцией тимуса, гипотрофическими и атрофическими изменениями лимфоузлов. Изменения регуляторных контуров приводят к характерным изменениям в органах-мишенях.

Адаптивная роль эндотелия

В норме эндотелий представляет собой монослой клеток интимы сосуда, который обладает крайне высокой секреторной и метаболической активностью, непосредственно участвует в обеспечении сосудистого гомеостаза. Набор рецепторов на поверхности эндотелия позволяет ему воспринимать специфические и неспецифические сигналы. В ответ на различные стимулы эндотелий вырабатывает вазоактивные вещества, которые регулируют проницаемость сосудистой стенки, процессы пролиферации, течение воспалительных реакций, тонус сосудов, фибринолиз, коагуляцию, процессы биологического окисления и обеспечивает адаптацию к гемодинамическим изменениям .

Эндотелиально-опосредованная вазорелаксация является одним из ключевых адаптивных механизмов регуляции сосудистого тонуса. При воздействии физических (изменение касательного напряжения, увеличение скорости кровотока, повышение вязкости крови) или химических (ацетилхолин, норадреналин, бра-дикинин, ангиотензин II и др.) сигналов происходит внутриклеточное увеличение содержания ионов Ca2+, что вызывает, с одной стороны, активацию NO-синтазы (NOS), с другой - активацию фосфолипазы А2, увеличение экспрессии циклооксигеназ (ЦОГ-1, ЦОГ-2).

Существует 3 изоформы NOS: нейрональная (NOS-1), эндотелиальная (NOS-2) и инду-цибельная (NOS-3). Экспрессия нейрональной и индуцибельной изоформ находится в прямой взаимосвязи с внутриклеточным содержанием ионов Ca2+. Под действием NOS-2 в клетке из L-аргинина образуется NO, который диффундирует в гладкомышечные клетки сосудов и стимулирует в них растворимую гуанилатциклазу. Она катализирует образование цГМФ, снижающего концентрацию Ca2+ в гладкой мускулатуре сосудов, что сопровождается вазорелаксацией.

Активация фосфолипазы А2 приводит к высвобождению арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов. Под действием ЦОГ она превращается в эндопероксид PGH-2, который под действием простациклин-синтазы превращается в простациклин и тромбоксан А2. Простациклин подавляет агрегацию тромбоцитов и вызывает расширение сосудов. Тромбоксан А2, напротив, является мощным вазоконстриктором и способствует агрегации тромбоцитов.

ЦОГ-1 катализирует образование вазоактивных простагландинов, которые оказывают воздействие на тонус артериол, экспрессия ее увеличивается в ответ на повышение касательного напряжения. ЦОГ-2 катализирует образование маркеров воспаления. Следует отметить, что ЦОГ-2 является индуцибельной изоформой, экспрессия гена которой повышается в ответ на действие факторов риска артериальной гипертензии.

В норме простациклин и NO поддерживают состояние вазодилятации и регулируют местные процессы гемостаза, подавляя агрегацию тромбоцитов, экспрессию молекул факторов адгезии на моноцитах и нейтрофилах. NO ингибирует деятельность эндотелиальных и тромбоцитарных факторов роста, блокирует синтез и экспрессию цитокинов, связывает свободные радикалы.

Физологическая роль фактора Виллебранда

Фактор Виллебранда (ФВ) представляет собой высокомолекулярный гликопротеид плазмы крови с массой от 250 до 20 000 кДа и более. Ген, контролирующий синтез ФВ, расположен в коротком плече 12-й хромосомы (регион p13.3). Сходный с оригинальной последовательностью псевдоген обнаружен в 22-й хромосоме . Цепь иРНК предшественника ФВ - пре-про-фактора Виллебранда (ПП-ФВ) состоит из 85-90 тыс. пар нуклеотидов, которые кодируют белковую последовательность длиной 2813 аминокислот . В эндоплазматическом ретикулуме ПП-ФВ подвергается первоначальным гликозилированию и димеризации, отщеплению 22 аминокислот (сигнальный пептид) с образованием про-фактора Виллебранда (П-ФВ) длиной 2791 аминокислот. В аппарате Гольджи П-ФВ проходит дальнейшее гликози-лирование, сульфатирование и мультимериза-

Проблемы здоровья и экологии

цию. От получившегося мультимера отщепляется прополипептид (антиген II), который способствует мультимеризации с образованием зрелой молекулы ФВ, состоящей из 2050 аминокислотных остатков. Зрелый ФВ содержится в плазме (циркулирующая форма), мегакарио-цитах и тромбоцитах (а-гранулы), макрофагах и эндотелиоцитах (тельца Вейбела-Пэлейда), его молекула имеет регион связывания интегрин-ингибиторов, область связывания с ионами металлов, специфические участки связывания с рецепторами гликопротеидов GP1b и GP2b/3a тромбоцитов, фактором VIIIC, коллагеном, сульфати-дами и гепарином. Эндотелий является источником 75-80 % всего циркулирующего ФВ, мегака-риоциты - 15-25 %, тромбоциты - 1-2 %.

Адгезия тромбоцитов инициируется ФВ при повреждении и (или) раздражении эндотелия сосудистой стенки: из телец Вейбела-Пэлейда путем экзоцитоза высвобождаются 3-селектин и ФВ, которые связывают субэндотелиальный коллаген и рецептор тромбоцитов GP1b, а затем через повышение внутриклеточного кальция и концентрации ФВ происходит активация поверхностных гликопротеидов GP2b/3a тромбоцитов, которые имеют сайты для связывания с фибриногеном, фибронектином и плазменным ФВ. Стимуляция эндотелиоцитов приводит к образованию ультрадлинных гиперреактивных мультимеров ФВ (УГМ-ФВ), которые имеют молекулярную массу 20 000 кДа и более. Данные мультимеры могут спонтанно связываться и захватывать тромбоциты. В норме УГМ-ФВ стремительно разрушаются ферментом ADAMTS13 (A Disintegrin-like And Metalloprotease with Thrombospondin type-1

repeats, 13) на мультимеры меньшей массы, которые сохраняют гемостатическую активность. Рассечение молекул УГМ-ФВ ферментом ADAMTS13 происходит в доменах А2 ФВ: разрывается связь между тирозином и метионином в позициях 1605-1606 . В условиях отсутствия ADAMTS13 уже через несколько минут УГМ-ФВ образуют пучки и сети, которые прикрепляются к поверхности эндотелия, связываясь преимущественно с Р-селектином и аур3-белком, при этом цепи УГМ-ФВ интенсивно связываются с тромбоцитами: образуются мостики между ними и субэндотелиальным коллагеном. Плазменный ФВ осуществляет транспортировку фактора VIIIC к участку повреждения, увеличивая его локальную концентрацию. Прикрепление плазменного ФВ стабилизирует молекулу фактора VIIIC и защищает ее от протеолитической инактивации .

Взаимосвязь стресса, дисфункции эндотелия и содержания ФВ

При воздействии стрессоров происходит активация гипоталамо-гипофизарного нейросекреторного аппарата. Увеличение продукции АКТГ сопровождается повышением продукции и высвобождения из надпочечников глюкокортикоидов, минералокортикоидов и катехоламинов, которые вызывают ряд эффектов в органах-мишенях. Глюкокортикоиды и мине-ралокортикоиды обусловливают преимущественно синтаксические адаптивные реакции, катехоламины - кататаксические. Эффекты катехоламинов в зависимости от наличия соответствующих адренергических рецепторов представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Эффекты, обусловленные стимуляцией различных адренергических рецепторов (по данным А. Ш. Зайчика, Л. П. Чурилова, 2008)

а-адренорецепторы Pi-адренорецепторы Р2-адренорецепторы

Вазоконстрикция, кроме коронарных сосудов Положительный хронотропизм Вазодилятация, включая коронарный бассейн

Расширение зрачка, расслабление цилиарной мышцы. Аккомодация к зрению вдаль Положительный инотропизм Подавление моторики ЖКТ

Подавление моторики ЖКТ Липолиз в адипоцитах Гликогенолиз

Пиломоторный рефлекс Калоригенный эффект Расслабление мочевого пузыря, матки

Липолиз бурого жира Стимуляция секреции ряда пептидных гормонов Бронходилятация, угнетение продукции бронхиальной слизи

Хоуминг лимфоцитов в костный мозг Положительный дромотропный эффект Калоригенный эффект

Проагрегантный эффект Снижение продукции ренина Стимуляция секреции пептидных гормонов

Обратный захват катехоламинов Аритмогенный эффект Активация рениновой системы

Запирание сфинктеров кишечника, мочевого пузыря, эякуляция, сокращение матки Выход K+ в кровь из гепатоцитов

Кортизол и его производные стимулируют снижение синтеза белка, контринсулярный преимущественно катаболические процессы: эффект, пермиссивный эффект в отношении

Проблемы здоровья и экологии

липолитических гормонов в адипоцитах, лимфоцитолиз. Анаболические эффекты кортизола весьма специфичны: стимуляция синтеза соматотроп-ного гормона, липокортина, индукция гликогеногенеза и процессов синтеза в печени .

Общими эффектами для катехоламинов и глюкокортикоидов являются: увеличение внутриклеточного содержания ионов Ca2+, мобилизация энергетических и структурных ресурсов, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, повышение реабсорбции катионов Na, экскреция катионов K. Изменения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и электролитного баланса сопровождаются гемодинамической перестройкой, изменениями реологических параметров крови и функционального состояния сосудов.

Сосуды, имеющие а-адренорецепторы, спаз-мируются, в сосудах, имеющих в2-адренорецеп-торы, происходит вазодилятация. Адренергическая стимуляция приводит к увеличению значений ряда показателей гемодинамики: объема циркулирующей крови, артериального давления, общего периферического сопротивления сосудов . В настоящее время известно, что выраженность эндотелий-опосредованных гемодинамических изменений у здоровых добровольцев в ответ на стрессорное воздействие (стимуляция электричеством, помещение ступни в холодную воду, вынужденная сосредоточенность, рассказ о собственном негативном опыте) является различной, что обусловлено различиями в реактивности эндотелия сосудов. Так, общее периферическое сопротивление сосудов в группе людей с низкими значениями реактивной эндотелий-опосредованной артериальной дилятации в 2 раза выше, чем значения аналогичного показателя в группе людей с высокими значениями эндотелий-опосредованной артериальной дилятации . Изменения гемодинамики при стрессе обусловлены не только изменениями просвета сосудов, но и повышением концентрации компонентов свертывающей системы крови: у пациентов, перенесших острый стресс (абстиненция, избыточное употребление кофеина, тяжелые физические нагрузки), концентрация норадреналина прямо коррелирует с содержанием D-димеров и фибриногена (P. Wirtz et al., 2009). Повышение содержания антигенов ФВ и D-димеров в крови связано со стимуляцией Р-адренорецепторов: концентрация прокоагулянтов повышается в ответ на введение агонистов Р-адренорецепторов и снижается до нормальных значений при приеме Р-блокаторов (R. von Kanel et al., 2002).

Повышение прокоагулянтной активности крови приводит к изменению значений ее реологических параметров: вязкости, скорости кровотока, касательного напряжения и др. Ка-

сательное напряжение (напряжение сдвига, shear stress) является одним из реологических параметров, регулирующим состояние эндотелия сосудов. Повышение касательного напряжения выше 50 дин/см2 увеличивает экспрессию NOS-1 и NOS-2 в клетках эндотелия, что сопровождается повышением продукции NO, который индуцирует оксидантный стресс и инициирует апоптоз эндотелиоцитов. Выраженность апоптотических изменений в условиях высокого касательного напряжения прямо коррелирует с локальной внутриклеточной концентрацией липопротеидов низкой плотности . Снижение касательного напряжения до 10 дин/см2 и менее сопровождается изменением проницаемости эндотелия для отдельных веществ: увеличивается потребление воды,

альбуминов, липопротеидов низкой плотности, уменьшается количество митотически делящихся клеток эндотелия (прогениторные эндотелиальные клетки). При культивировании клеток эндотелия в условиях касательного напряжения от 0,2 до 3,6 дин/см2 количество митозов снижается более чем в 2 раза по сравнению с контрольными образцами (С. Warboys et al., 2010). ^ижение касательного напряжения до 2,5 дин/см2 вызывает изменения экспрессии генов: активируется синтез факторов гемостаза, интерлейкинов, молекул адгезии, снижается синтез антикоагулянтных факторов, блокируется продукция NO . При отклонениях от нормы (повышении или снижении) касательного напряжения увеличивается продукция ЦОГ-1 (C. Potter et al., 2011).

Все описанные изменения несут в себе как адаптивные, так и повреждающие эффекты. Повреждающими эффектами являются: перегрузка клеток эндотелия ионами Ca2+, повреждение клеточных мембран, истощение энергетических ресурсов, ишемическое повреждение тканей за счет вазоспазма, избыточная пролиферативная активность на фоне иммунодефицита . Одним из следствий описанных выше повреждающих эффектов является развитие дисфункции эндотелия, который высокочувствителен к воздействию стресса. Так, признаки дисфункции эндотелия можно наблюдать у здоровых людей после стандартного 24-часового дежурства: повышение систолического и диастолического артериального давления, снижение эндотелиальноопосредованной вазодилятации, в том числе после приема нитроглицерина .

Влияние хронического стрессорного воздействия на развитие сосудистой патологии еще более выражено: даже у подростков, регулярно испытывающих стресс, выявляются субклинические проявления кардиоваскулярных заболеваний, сопровождающиеся качественными изменениями реактивности сосудов .

Проблемы здоровья и экологии

Стресс-ассоциированные нарушения происходят не изолированно, а параллельно и с взаимным влиянием друг на друга: появляются качественно новые системные связи. Существование данных систем, так называемый «структурный след», обусловлено нейрональной пластичностью и изменениями экспрессии генов .

Повреждающие эффекты, возникающие в результате эндотелиальной дисфункции, формируют порочные круги. Так, известно, что локальные нарушения кровообращения сопровождаются изменением экспрессии генов и, как следствие, изменением концентрации и активности конечных пептидов: например, у пациентов, страдающих острым коронарным синдромом, обнаруживается повышение активности (на 36%) и содержания антигенов ФВ (в 2,4 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами . В изолированных клеточных культурах человеческого эндотелия в буфере с высоким содержанием ионов Ca2+ уже через 15 минут наблюдается экзоцитоз гиперадгезивных УГМ-ФВ из телец Вейбелла-Пелейда, причем экспрессия РНК мономеров ФВ в 100 раз превышает таковую у ADAMTS13 . При выходе значений касательного напряжения за пределы физиологической нормы наблюдается повышение экспрессии и усиление высвобождения ФВ, что сопровождается увеличением адгезии тромбоцитов и нейтрофилов . Все упомянутые изменения сопряжены с изменением гидродинамических и реологических свойств крови: повышением вязкости, замедлением регионарного кровотока, вероятностью возникновения локальных турбулентностей.

Сведения о роли ФВ в патологических процессах при эндотелиальной дисфункции стали предпосылками формирования интереса у исследователей для использования данного белка в качестве маркера сосудистых нарушений. По данным современной литературы, повышение концентрации ФВ ассоциировано с риском возникновения сосудистых заболеваний (RR ~ 1,5), риском развития неблагоприятного исхода (тромбоз, инфаркт, летальный исход) при наличии сосудистой патологии, а высокая концентрация ФВ сохраняется на протяжении нескольких месяцев после инфаркта миокарда или острых нарушений мозгового кровообращения .

Заключение

Таким образом, дисфункция эндотелия является одним из ведущих патогенетических звеньев в формировании стресс-ассоциированных сосудистых заболеваний. При стресс-ассоцииро-ванной эндотелиальной дисфункции выявляются гемореологические изменения, повышение внутриклеточного содержания Ca2+, активация синтеза простагландинов. Данные физи-

ко-химические и молекулярно-генетические нарушения сопровождаются увеличением экспрессии и экзоцитоза ФВ, который может принимать участие в формировании порочных кругов за счет изменения реологических свойств крови и влияния на генетическую регуляцию эн-дотелий-опосредованной вазодилятации.

Комплексная оценка состояния функций эндотелия сосудов при стрессе до формирования морфологических изменений может являться важным компонентом для профилактики развития сосудистой патологии. Определение концентрация фактора Виллебранда в сыворотке крови потенциально может быть использовано как диагностический маркер дисфункции эндотелия сосудов.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Drapeau, A. Epidemiology of Psychological Distress / A. Drapeau, A. Marchand, D. Beaulieu-Prevost // Mental Illnesses - Understanding, Prediction and Control / L. L"Abate ; edited by L. L"Abate - Rijeca, Croatia: InTech, 2011. - Ch. 6. - P. 105-123.

2. Von Kanel, R. Psychosocial stress and cardiovascular risk - current opinion / R. von Kanel // Swiss Med Wkly. - Switzerland. - 2012. - № 142. - Режим доступа: http://dx.doi.org/10.4414/smw.2012.13502 - Дата доступа: 25.02.2012.

3. Chronic Stress and the Development of Early Atherosclerosis: Moderating Effect of Endothelial Dysfunction and Impaired Arterial Elasticity / N. Chumaeva // Int. J. Environ. Res. Public Health. - 2009. - № 6. - P. 2934-2949.

4. Lip, Y. H. Von Willebrand factor: a marker of endothelial dysfunction in vascular disorders? / H. Y. Lip, A. Blann // Cardiovascular Research. - 1997. - № 34. - Р. 255-265.

5. The evaluation of the endothelium: recent concepts / A. Blann // LI Reunion Nacional de la AEHH y XXV Congreso Nacional de la SETH. Simposios; haematologica/edicion espanola. - 2009. - № 94 (Extra1). - P. 147-166.

6. VWF von Willebrand factor // The National Center for Biotechnology Information. Genome. . - 2012. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/7450. - Дата доступа: 25.02.2012.

7. VWF von Willebrand factor // The National Center for Biotechnology Information. Protein. . - 2012. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_000543.2. - Дата доступа: 25.02.2012.

8. Mechanism of von Willebrand factor scissile bond cleavage by a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13 (ADAMTS13) / Y. Xiang // Blood. - 2011. - № 118. - P. 3212-3221.

9. Дмитриев, В. В. Практическая коагулология / В. В. Дмитриев. - Минск: Бел. наука, 2009. - С. 48-50.

10. Теппермен, Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Вводный курс: пер. с англ. / Дж. Теппермен, Х. Теппермен. - М.: Мир, 1989. - 656 с.

11. Psychosocial Stress and Cardiovascular Disease: Pathophysiological Links / C. Noel Bairey Merz // Behav Med. - 2002. - № 27(4). - P. 141-147.

12. Effects of nonspecific p-adrenergic stimulation and blockade on blood coagulation in hypertension / R. von Kanel // J Appl Physiol. - 2003. - № 94 - P. 1455-1459.

13. Anticipatory Cognitive Stress Appraisal and the Acute Procoagulant Stress Response in Men / P. H. Wirtz // Psychosomatic Medicine. - 2006. - № 68. - P. 851-858.

14. Endothelial Function and Hemodynamic Responses During Mental Stress / A. Sherwood // Psychosomatic Medicine. - 1999. - № 61. - P. 365-370.

15. Cancel, L. M. The role of apoptosis in LDL transport through cultured endothelial cell monolayers / L.M. Cancel, J.M. Tarbell // Atherosclerosis. - 2010. - № 208. - P. 335-341.

16. Tarbell, J. M. Shear stress and the endothelial transport barrier /

J. M. Tarbell // Cardiovascular Research. - 2010. - № 87. - P. 320-330.

17. Chiu, J. Effects of Disturbed Flow on Vascular Endothelium: Pathophysiological Basis and Clinical Perspectives / J. Chiu, S. Chien // Physiol Rev. - 2011. - № 91. - P. 327-387.

Проблемы здоровья и экологии

18. Пшенникова, М. Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и роль в патологии / М. Г. Пшенникова // Актуальные проблемы патофизиологии: избранные лекции / Под. ред. Б. Б. Мороза. - М.: Медицина, 2001. - С. 220-339.

19. Endothelial dysfunction in Cardiologists after 24 hours on call / R. Garcia-Fernandez // Rev Esp Cardiol. - 2002. - № 55(11). - P. 1202-1204.

20. Low, C. A. Chronic Life Stress, Cardiovascular Reactivity, and Subclinical Cardiovascular Disease in Adolescents / C. A. Low, K. Salomon,

K. A. Mathews // Psychosomatic Medicine. -2009. - № 71.-P. 927-931.

21. Меерсон, Ф. З. Адаптация, стресс и профилактика / Ф. З. Ме-ерсон. - М.: Наука, 1981. - 279 с.

22. Von Willebrand Factor and Oxidative Stress Parameters in Acute Coronary Syndromes / Z. Koprivica // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2011. - Vol. 2011. - P. 1-11.

23. Endothelial cell ADAMTS-13 and VWF: production, release, and VWF string cleavage / N. A. Turner // Blood. - 2009. - № 114. - P. 5102-5111.

24. Neutrophil granulocyte-dependent proteolysis enhances platelet adhesion to the arterial wall under high-shear flow / N. Wohner // J Thromb Haemost. - 2010. - № 8(7). - P. 1624-1631.

25. Von Willebrand factor promotes leukocyte extravasation / B. Petri // Blood. - 2010. - № 116. - P. 4712-4719.

26. Thompson, S. G. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris / S. G. Thompson // N Engl J Med. - 1995. - № 332. - P. 635-641.

27. Blann, A. Von Willebrand factor and the endothelium in vascular disease / A. Blann // Br J. Biomed Sci. - 1993. - № 50(2). - P. 125-134.

28. High von Willebrand Factor Levels Increase the Risk of Stroke: The Rotterdam Study / R. G. Wieberdink // Stroke. - 2010. - P. 2151-2156.

29. Nieswandt, B. The smaller, the better: vWF in stroke / B. Nieswandt, G. Stoll // Blood. - 2010. - № 115. - Р.1477-1478.

Поступила 07.03.2012

УДК 616.711-073.48

СОНОГРАФИЯ ЭЛЕМЕНТОВ ЗАДНЕГО ОПОРНОГО КОМПЛЕКСА НА УРОВНЕ ПОЯСНИЧНОГО ОТДЕЛА ПОЗВОНОЧНИКА: ТОПОГРАФОАНАТОМИЧЕСКИЕ И МЕТОДИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

А. М. Юрковский, О. И. Аникеев

Гомельский государственный медицинский университет Гомельский областной клинический онкологический диспансер

Цель исследования: определить наиболее удобные для использования при сонографии поясничного отдела позвоночника анатомо-топографические ориентиры, а также выделить варианты анатомического строения поясничного отдела позвоночника, потенциально способные повлиять на эффективность сонографической экспертизы структур заднего стабилизирующего комплекса.

Материал исследования: проанализированы публикации, содержащие информацию о вариантной анатомии поясничного отдела позвоночника, размещенные в англоязычных ресурсах PubMed, а также в ряде русскоязычных изданий

Результаты. Определены наиболее удобные для сонографической экспертизы поясничного отдела позвоночника анатомо-топографические ориентиры. Выделены варианты анатомического строения, потенциально способные повлиять на эффективность сонографической экспертизы структур заднего стабилизирующего (опорного) комплекса.

Заключение. Требуется доработка методики сонографического исследования структур заднего стабилизирующего комплекса с учетом топографо-анатомической вариабельности поясничного отдела позвоночника.

Ключевые слова: сонография, поясничный отдел позвоночника.

SONOGRAPHIC OF THE POSTERIOR LIGAMENTOUS COMPLEX AT LUMBAR: TOPOGRAFO-ANATOMIC AND METHODICAL ASPECTS

A. M. Yurkovskiy, O. I. Anikeev

Gomel State Medical University Gomel Regional Oncological Clinic

Purpose: to define the most convenient for use at ultrasaund of lumbar spin anatomo-topographical reference points, and also to allocate variants of the anatomic structure, potentially capable to affect for efficiency ultrasaund examinations of structures of posterior ligamentous complex.

Materials and methods: the publications containing the information on alternative anatomy of lumbar spin, found out in English-speaking resources PubMed, and also Russian-speaking editions are analysed

Results. The most convenient are defined for ultrasaund examinations of lumbar spinanatomo-topographical reference points, potentially capable to affect variants of the anatomic structure are allocated for efficiency ul-trasaund examinations of a posterior ligamentous complex.

Conclusion. Completion methodically ultrasaund researches of frames of back stabilising complex taking into account the expressed topografo-anatomic variability of lumbar department of a column is required.

Key words: ultrasaund imaging, lumbar spin.

Диагностика патологических изменений позвоночника предполагает наличие четких пред-

ставлений относительно анатомо-топографических особенностей структур, составляющих позвоночно-двигательный сегмент (ПДС) и представляю-

Среди заболеваний крови, которые передаются по наследству и могут поражать нескольких членов одной семьи, довольно распространена болезнь Виллебранда. Ее порой сложно отличить от гемофилии, ведь данная патология протекает со схожей симптоматикой. Тем не менее, изменения в организме при болезни Виллебранда несколько иные. Обо всех основных характеристиках патологии подробно описано в статье.

Особенности заболевания

Болезнь Виллебранда (болезнь фон Виллебранда или ангиогемофилия) — заболевание, возникающее у детей и взрослых, являющееся врожденным и характеризующееся развитием спонтанных периодических кровотечений, которые могут исходить из разных анатомических зон организма. Патология представляет собой разновидность геморрагического диатеза, которая обусловлена дефицитом или снижением активности фактора Виллебранда — компонента 8-го фактора свертывания крови.

Болезнь Виллебранда считается часто встречающейся среди подобных патологий, занимая третье место после тромбоцитопатий и гемофилии. Диагностируется, по одним данным у 2 человек из 10 тыс. населения, по другим данным (в отдельных странах) — у 1 человека из 1000 населения. Болезнь Виллебранда одинаково часто регистрируется у мужчин и женщин, но у представительниц слабого пола протекает более тяжело. Патология очень часто сочетается с гипермобильностью суставов, слабостью связок, высокой растяжимостью кожи, синдромом Элерса-Данлоса, соединительнотканной дисплазией.

Заболевание было впервые описано в 1926 году врачом Виллебрандом, изучавшим целую семью со схожей симптоматикой геморрагического диатеза, который сильно напоминал и нарушения функции тромбоцитов, и гемофилию, но все-таки имел некоторые отличия. Врачи и ученые последующих лет отмечали, что при новой патологии имеет место доминантное наследование при разной проявляемости патологического гена. Напротив, при гемофилии наблюдается четкое наследование и присутствие одинаковой выраженности дефицита свертывающего фактора у всех членов семьи разных поколений.

Причины болезни Виллебранда

Симптомы заболевания, то есть — повторяющиеся кровотечения — обусловлены сниженной активностью фактора Виллебранда, или его дефицитом. Этот фактор участвует в коллагеновой адгезии тромбоцитов, защищая прочие компоненты системы гемостаза от ферментативного разложения. В норме его концентрация в крови — 10 мг/л, но он может быть повышен при беременности, воспалениях и инфекциях, стрессах, занятиях спортом, приеме гормонов, а также может физиологически снижаться у людей с первой группой крови.

При болезни Виллебранда падает содержание 8-го фактора в плазме, а также снижается концентрация серотонина, развивается высокая проницаемость сосудов и их патологическое растяжение. Таким образом, в основе патогенеза — нарушение синтеза фактора Виллебранда как компонента 8-го фактора свертывания крови, поэтому болезнь причисляется к плазменным дефектам гемостаза. Также патологию относят к первичным сосудистым болезням, так как фактор Виллебранда образуется только в одном месте — в эндотелии кровеносных сосудов.

Дефект гена фактора Виллебранда, который локализован в 12-й хромосоме, а также вид его передачи обуславливает тип течения патологии. Болезнь передается по аутосомно-доминантному принципу наследования, но при некоторых ее разновидностях наблюдается наследование по аутосомно-рецессивному типу. При наличии у одного родителя 1-го или 2-го типа генов у ребенка возникнет патология соответствующего вида. Если же оба родителя страдают данной проблемой, то с очень высокой вероятностью родится ребенок с 3-м типом болезни Виллебранда.

Отмечаются случаи, когда в результате влияния различных факторов у человека развивается синдром приобретенной болезни Виллебранда. Такая форма заболевания обусловлена образованием антител к фактору Виллебранда, служащему антигеном. Подобное развитие событий может наблюдаться на фоне следующих патологий и состояний:

множественные гемотрансфузии;
системная красная волчанка;
ревматоидный артрит;
опухоль Вильмса;
нефробластома;
макроглобулинемия и т.д.

Классификация патологии

Выделяют три типа данной болезни:

Тип первый, классический. Его причина — частичный количественный дефицит 8-го фактора с сохранением его мультимерной структуры. Среди всех зарегистрированных случаев патологии первый тип составляет 75-80%, он наследуется аутосомно-доминантным путем.
Тип второй, вариантный. Исходит из качественных изменений 8-го фактора, которые обусловлены нарушением формирования мультимеров. Наследование аутосомно-доминантное, встречается в 5-15% случаев. Этот тип делится на 4 подтипа:
- Подтип 2 А. Зависит от нарушения реализации двух механизмов — синтеза высокомолекулярных мультимеров, а также роста разложения фактора Виллебранда под действием ферментов (протеолиза).
- Подтип 2В. Заключается в повышении сродства 8-го фактора к рецептору мембран тромбоцитов гликопротеину 1В.
- Подтип 2М. В этом случае нарушена связь фактора Виллебранда с рецептором мембран тромбоцитов гликопротеином 1В.
- Подтип 2N. Фактор Виллебранда по количеству в норме, но есть его сниженная прокоагулянтная активность. В этом подтипе наследование рецессивное.
Тип третий. Считается самым тяжелым, так как подразумевает полный дефицит фактора Виллебранда в плазме, эндотелии сосудов и тромбоцитах, то есть — его отсутствие. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, частота — менее 5%.

Симптомы проявления

Основной симптом, который может проявиться у человека в разное время жизни — геморрагический, включающий различные кровотечения и кровоизлияния. Обычно заболевание стартует с ранних лет жизни и протекает легко: при наиболее распространенном классическом типе патологии геморрагический синдром слабо выражен, так как дефицит фактора Виллебранда обычно не выше 50%. Но при 2-3 типах проявления намного сильнее и тяжелее.

В легких случаях могут появляться только редкие носовые кровотечения, либо незначительные кровоизлияния под кожу, то есть склонность к появлению синяков. Есть и другие варианты развития болезни Виллебранда:

упорные серьезные кровотечения одной и той же локализации;
длительные и обильные кровотечения из разных анатомических зон организма;
частое появление гематом и крупных кровоизлияний во внутренние органы, мягкие ткани, в суставы.

Чаще всего, кроме носовых кровотечений, отмечаются маточные и желудочно-кишечные. Очень опасно, если у больного в организме имеются аномальные сосудистые образования, например, артериовенозные соустья, из которых кровотечения могут быть обильными и угрожающими жизни. Болезнь Виллебранда часто сочетается с различными ангиодисплазиями и прочими нарушениями со стороны соединительной ткани. Поэтому у больных могут присутствовать врожденные клапанные пороки сердца, слабость связок, привычный вывих суставов, гиперэластоз кожи и т.д.

Проведение диагностики

Патологию следует подозревать у тех больных, которые имеют склонность к геморрагиям на коже и кровотечениям, особенно, имеющим семейный анамнез. Существует ряд анализов, которые применяются в диагностике болезни Виллебранда. Так, скрининг системы гемостаза выявляет возрастание времени кровотечения, нормальное число тромбоцитов, несколько увеличенное частичное тромбопластиновое время.

Особенно тщательного исследования требуют легкие случаи патологии, при которых фактор Виллебранда может быть совсем мало снижен, что способно стать причиной для получения ложноотрицательных результатов. Если в явных случаях бывает достаточным единичного выявления специфических показателей, то при наличии сомнений их выполняют несколько раз. Речь идет об анализе на уровень плазменного общего антигена этого фактора.

Дополнительные показатели, которые будут нужны для постановки диагноза — активность ристоцентинового кофактора, функция фактора Виллебранда, плазменный уровень 8-го фактора. Все эти показатели будут равномерно понижены, в среднем, на 15-60% от нормального уровня. От степени снижения показателей напрямую зависит тяжесть течения заболевания. Что касается третьего типа заболевания, то при нем у больного может вовсе не определяться фактор Виллебранда, а также часто диагностируются разные комбинированные аномалии крови.

Основными критериями для постановки диагноза являются:

удлинение времени кровотечения;
падение уровня 8-го фактора;
семейный анамнез патологии.

Дифференцирование заболевания следует проводить тщательно. Если у больного имеются рецидивирующие кровотечения, локально ограниченные, то следует, прежде всего, проверить его на предмет сосудистых аномалий, которые не имеют отношения к болезни Виллебранда. В этой целью делают осмотр или инструментальные обследования глотки, носа, околоносовых пазух, кишечника, желудка. Кроме того, дифференцировать заболевание нужно с тромбоцитопенической пурпурой (отличие — нормальное число тромбоцитов и семейный анамнез), с тромбастенией Гланцманна (отличие — нормальная ретракция сгустка крови, снижение фактора Виллебранда). От гемофилии данное заболевание отличается типом наследования и нормальным временем свертывания.

Основные методы лечения

Лечение в легких случаях патологии чаще всего вовсе не применяется. Только при необходимости в проведении какого-либо инвазивного обследования или операции пациенту проводят профилактические курсы терапии. В остальных ситуациях больным рекомендуется ряд препаратов, подбор которых осуществляется только врачом исходя из выраженности кровотечений. Препаратами выбора могут быть такие:

Препараты транексамовой кислоты (Трансанча, Транексам). Применяются при носовых кровотечениях, меноррагиях.
Препараты аминокапроновой кислоты как альтернатива указанным выше при их непереносимости.
Местные гемостатические средства (Тахокомб, Тисукол, гемостатическая губка, фибриновый клей) — при травме или необходимости в мини-операции.
Препараты ЗГТ или контрацептивы — у женщин при обильных менструациях. При их неэффективности и частых рецидивах кровотечений приходится делать экстирпацию матки.
Препараты — синтетические аналоги вазопрессина, которые усиливают выработку фактора Виллебранда (Десмопрессин). Применяются только при 1-м типе болезни и только после пробного введения минимальной дозы и последующего измерения ответа по фактору Виллебранда.

Применение вазопрессина будет являться хорошим методом для недопущения кровотечений при небольших вмешательствах, например, при удалении зуба. Одна доза препарата действует примерно 8-10 часов. Если человеку необходимо выполнение серьезной хирургической операции, проводится замещение фактора Виллебранда путем инфузии концентрата этого фактора средней степени очистки. Ранее применявшиеся концентраты высокой степени очистки, а также криопреципитат оказались бесполезными из-за низкого присутствия нужных компонентов.

Особенности лечения у детей

Всем детям, которые родились от матерей с болезнью Виллебранда, должна быть своевременно проведена тщательная диагностика на предмет передачи заболевания по наследству. Лечение патологии в детском возрасте проводится аналогично, как это делают у взрослых пациентов. Применяются два основных способа — введение или прием лекарства Десмопрессин, который будет высокоэффективен при легкой форме болезни. Нельзя использовать этот препарат дольше 2 суток подряд во избежание привыкания. При тяжелых травмах и операциях поможет только второй способ — введение плазмы с высоким содержанием фактора Виллебранда. В экстренных случаях может давать хороший результат переливание антигемофильной плазмы.

Лечение при беременности

Среди беременных болезнь Виллебранда регистрируется с частотой 1 случай на 10-20 тыс.родов. Во время гестации обычное течение патологии может сильно меняться. К середине беременности активность фактора Виллебранда сильно возрастает за счет того, что организм матери получает его от плода. Таким образом, всегда отмечается ремиссия, приходит в норму время кровотечения. Тем не менее, у подавляющего большинства женщин адаптация гемостаза к беременности не полноценная, это в особенности касается первого триместра, когда велик риск выкидыша, а также срока 6-10 дней до родов и 6-13 суток после родов. В последние два указанных периода активность фактора Виллебранда резко падает, поэтому риск тяжелых кровотечений сильно возрастает.

Особенно высока опасность кровотечений из раневой поверхности после родов при отсутствии значительного улучшения состояния во время беременности. В таких случаях проводят специальную подготовку перед родами. Женщины, у которых возникает поздний токсикоз, с момента его развития и до родов находятся в стационаре. У них особенно высокий риск отслойки плаценты с массивной кровопотерей. В среднем, только у небольшой части беременных возможны естественные роды без осложнений. Поэтому всем больных перед родоразрешением вводят заместительную терапию гемопрепаратами с фактором Виллебранда, а также проводят лечение кортикостероидами.

Обычно введение гемопрепарата по 3-5 доз за несколько дней перед родами, во время родов и после них дает хороший эффект. Родоразрешение нередко делают путем кесарева сечения, но предпочтительнее естественные роды. Нахождение в стационаре для женщины чаще всего следует планировать на срок 2-3 недели после родов. Строго противопоказаны в этот период антикоагулянты, антиагреганты, НПВП, анальгетики и некоторые другие препараты.

Чего нельзя делать

Необходимо предотвращать одновременное проведение лечения противозачаточными средствами, препаратами аминокапроновой кислоты и введение криопреципитата во избежание тяжелого внутрисосудистого свертывания крови и развития множественных тромбозов. Также нельзя пить лекарства, которые снижают функцию тромбоцитов, гепатотоксичные препараты, при избавлении от носовых кровотечений не желательны тугие тампонады носа и прижигания слизистой оболочки. Введение препаратов витамина К при данной патологии является бесполезным. Больным следует сделать все, чтобы избежать травм, ударов по носу, порезов. Осложнением удара по голове при болезни Виллебранда может стать геморрагический инсульт и субарахноидальное кровоизлияние .

Профилактические меры

Единственным методом недопущения патологии является брак без потомства у людей, уже имеющих такой диагноз. Чтобы избежать тяжелых последствий, всем людям с болезнью Виллебранда нужно исключать травмы и прием лекарств, разжижающих кровь. При своевременной диагностике и правильной терапии прогноз благоприятный.