I. Кровь - внутренняя среда организма. Состав и функции крови.

Состав. Кровь является жидкой тканью, составляющей внутренней среды организма, которой отводится большая роль в жизнедеятельности. Общее количество крови в организме человека колеблется в пределах 1/11-1/13 общей массы тела (около 7%) и составляет в абсолютных цифрах 4,5-5 литров. Кровь здорового человека состоит на 55% из жидкой части (плазмы) и на 45% представлена различными форменными элементами (гематокритное число).

Удельный вес от 1050 до 1060, Рh - слабощелочная (Рh - 7,4) близкая к нейтральной. Жидкая часть крови - плазма (содержит фибриноген, сыворотка без него) содержит белки, углеводы, липиды, гормоны, витамины, ферменты, электролиты (минеральные вещества), растворённые газы, промежуточные продукты обмена веществ.

Клеточные элементы представляют: эритроциты (красные кровяные тельца), лейкоциты (белые кровяные тельца), тромбоциты (кровяные пластинки, самые маленькие элементы крови).

дыхательная - перенос О 2 (кислорода) к тканям и органам из лёгких и вынос из них для выведения из организма СО 2 (углекислого газа0;

транспортная (питательная) - доставка к отдельным частям тела и органам питательных веществ;

выделительная (экскреторная) - удаление из организма конечных продуктов продукта распада: креатинин, мочевина, аммиак и т.д.;

поддержание постоянства внутренней среды организма (гомеостаза); даже самое незначительное колебание кислотно-щелочного равновесия (нарушение баланса между содержанием кислоты и щёлочи в крови в ту или иную сторону) оказывает влияние на активность ферментов, изменяется скорость биохимических процессов; изменение кислотности крови (содержание кислоты и щелочных веществ) при Рh выше 7,8 или ниже 6,8 уже несовместимо с жизнью;

защитная - иммунологические реакции (выработка антител), участие в фагоцитозе;

способность свёртываться (образовывать сгусток) при повреждении сосуда.

II. Понятие о гемопоэзе, периодах кроветворения.

Кроветворение (гемопоэз) представляет собой серию клеточных дифференцировок, составляющих процесс образования зрелых клеток периферической крови (по Л.И. Воробьёву). Зрелые клетки крови различаются (дифференцированы) по структуре и функциям.

Созревание клеток крови, специализация является основным процессом в кроветворении. В этом процессе важна способность кроветворных клеток к делению, т.е. их высокая пролиферативная способность.

Благодаря способности к делению кроветворных клеток некоторое их количество ежесуточно разрушается в организме в норме.

Таким образом, система крови это постоянно обновляющаяся (регенерирующая) система клеток. Количество клеток крови у человека в норме находится на постоянном уровне.

Периоды кроветворения.

Процесс кроветворения начинается в конце 2-й начале 3-й недели развития эмбриона человека. Сначала гемопоэз происходит в желточном мешке, затем в печени и перед рождением - в красном костном мозге. Костный мозг остаётся основным органом кроветворения на протяжении всей жизни человека. Такие органы как печень, селезёнка, лимфатические узлы, тоже являются местом образования всех форменных элементов крови в эмбриогенезе. Поэтому в этих органах, где имеются все условия для кроветворения возникают очаги внекостно-мозгового образования клеток крови при лейкозах, тяжёлых анемиях. Эти органы увеличиваются при этих заболеваниях, и их называют факультативными органами кроветворения.

После рождения кроветворение делится на миелопоэз (костно-мозговое кроветворение) и лимфопоэз. В костном мозге образуются эритроциты (эритропоэз), гранулоциты (гранулоцитопоэз), моноциты (моноцитопоэз), тромбоциты (тромбоцитопоэз) и частичные лимфоциты. В костном мозге образуются и функционируют клетки-предшественницы. К моменту рождения человека селезёнка и лимфатические узлы (которые в период эмбрионального кроветворения являлись местом образования всех форменных элементов крови) становятся органами, в которых образуются только лимфоидные клетки. В органах лимфоидной системы (вилочковая железа, селезёнка, лимфатические узлы) образуются Т-лимфоциты. В-лимфоциты и NK-клетки (естественные киллеры).

Кроветворение

1. Виды кроветворения 2. Теории кроветворения 3. Т-лимфоцитопоэз 4. В-лимфоцитопоэз

1. Кроветворение (гемоцитопоэз) - процесс образования форменных элементов крови.

Различают два вида кроветворения: а) миелоидное кроветворение: эритропоэз; гранулоцитопоэз; тромбоцитопоэз; моноцитопоэз. б) лимфоидное кроветворение: Т-лимфоцитопоэз; В-лимфоцитопоэз.

Кроме того, гемопоэз подразделяется на два периода: эмбриональный(гемопоэза приводит к образованию крови как ткани и потому представляет собой гистогенез крови); постэмбриональный(представляет собой процесс физиологической регенерации крови как ткани) Эмбриональный период гемопоэза осуществляется поэтапно, сменяя разные органы кроветворения. В соответствии с этим эмбриональный гемопоэз подразделяется на три этапа: желточный; гепато-тимусо-лиенальный; медулло-тимусо-лимфоидный. Желточный этап осуществляется в мезенхиме желточного мешка, начиная со 2-3-ей недели эмбриогенеза, с 4-ой недели он снижается и к концу 3-го месяца полностью прекращается. Процесс кроветворения на этом этапе осуществляется следующим образом, вначале в мезенхиме желточного мешка, в результате пролиферации мезенхимальных клеток, образуются "кровяные островки", представляющие собой очаговые скопления отростчатых мезенхимальных клеток. Затем происходит дифференцировка этих клеток в двух направлениях (дивергентная дифференцировка): периферические клетки островка уплощаются, соединяются между собой и образуют эндотелиальную выстилку кровеносного сосуда; центральные клетки округляются и превращаются в стволовые клетки. Из этих клеток в сосудах, то есть интраваскулярно начинается процесс образования первичных эритроцитов (эритробластов, мегалобластов). Однако часть стволовых клеток оказывается вне сосудов (экстраваскулярно) и из них начинают развиваться зернистые лейкоциты, которые затем мигрируют в сосуды.

Наиболее важными моментами желточного этапа являются: - образование стволовых клеток крови; - образование первичных кровеносных сосудов. Несколько позже (на 3-ей неделе) начинают формироваться сосуды в мезенхиме тела зародыша, однако они являются пустыми щелевидными образованиями. Довольно скоро сосуды желточного мешка соединяются с сосудами тела зародыша, по этим сосудам стволовые клетки мигрируют в тело зародыша и заселяют закладки будущих кроветворных органов (в первую очередь печень), в которых затем и осуществляется кроветворение.

Гепато-тимусо-лиенальный этап гемопоэза

Этот этап осуществляется в начале в печени, несколько позже в тимусе (вилочковой железе), а затем и в селезенке. В печени происходит (только экстраваскулярно) в основном миелоидное кроветворение, начиная с 5-ой недели и до конца 5-го месяца, а затем постепенно снижается и к концу эмбриогенеза полностью прекращается.

Тимус закладывается на 7-8-й неделе, а несколько позже в нем начинается Т-лимфоцитопоэз, который продолжается до конца эмбриогенеза, а затем в постнатальном периоде до его инволюции (в 25-30 лет). Процесс образования Т-лимфоцитов в этот момент носит название антиген независимая дифференцировка.

Селезенка закладывается на 4-й неделе, с 7-8 недели она заселяется стволовыми клетками и в ней начинается универсальное кроветворение, то есть и миелоилимфопоэз. Особенно активно кроветворение в селезенке протекает с 5-го по 7-ой месяцы внутриутробного развития плода, а затем миелоидное кроветворение постепенно угнетается и к концу эмбриогенеза (у человека) оно полностью прекращается. Лимфоидное же кроветворение сохраняется в селезенке до конца эмбриогенеза, а затем и в постэмбриональном периоде. Следовательно, кроветворение на втором этапе в названных органах осуществляется почти одновременно, только экстраваскулярно, но его интенсивность и качественный состав в разных органах различны.

Медулло-тимусо-лимфоидный этап гемопоэза

Закладка красного костного мозга начинается со 2-го месяца, кроветворение в нем начинается с 4-го месяца, а с 6-го месяца он является основным органом миелоидного и частично лимфоидного кроветворения, то есть является универсальным кроветворным органом. В то же время в тимусе, в селезенке и в лимфатических узлах осуществляется лимфоидное кроветворение. Если красный костный мозг не в состоянии удовлетворить возросшую потребность в форменных элементах крови (при кровотечении), то гемопоэтическая активность печени, селезенки может активизироваться - экстрамедуллярное кроветворение. Постэмбриональный период кроветворения - осуществляется в красном костном мозге и лимфоидных органах (тимусе, селезенке, лимфатических узлах, миндалинах, лимфоидных фолликулах). Сущность процесса кроветворения заключается в пролиферации и поэтапной дифференцировке стволовых клеток в зрелые форменные элементы крови. 2. Теории кроветворения: унитарная теория (А. А. Максимов, 1909 г.) - все форменные элементы крови развиваются из единого предшественникастволовой клетки; дуалистическая теория предусматривает два источника кроветворения, для миелоидного и лимфоидного; полифилетическая теория предусматривает для каждого форменного элемента свой источник развития. В настоящее время общепринятой является унитарная теория кроветворения, на основании которой разработана схема кроветворения (И. Л. Чертков и А. И. Воробьев, 1973 г.). В процессе поэтапной дифференцировки стволовых клеток в зрелые форменные элементы крови в каждом ряду кроветворения образуются промежуточные типы клеток, которые в схеме кроветворения составляют классы клеток. Всего в схеме кроветворения различают 6 классов клеток: 1 класс - стволовые клетки; 2 класс - полустволовые клетки; 3 класс - унипотентные клетки; 4 класс - бластные клетки; 5 класс - созревающие клетки; 6 класс - зрелые форменные элементы. Морфологическая и функциональная характеристика клеток различных классов схемы кроветворения. 1 класс - стволовая полипотентная клетка, способная к поддержанию своей популяции. По морфологии соответствует малому лимфоциту, является полипотентной, то есть способной дифференцироваться в любой форменный элемент крови. Направление дифференцировки стволовой клетки определяется уровнем содержания в крови данного форменного элемента, а также влиянием микроокружения стволовых клеток - индуктивным влиянием стромальных клеток костного мозга или другого кроветворного органа. Поддержание численности популяции стволовых клеток обеспечивается тем, что после митоза стволовой клетки одна из дочерних клеток становится на путь дифференцировки, а другая принимает морфологию малого лимфоцита и является стволовой. Делятся стволовые клетки редко (1 раз в полгода), 80 % стволовых клеток находятся в состоянии покоя и только 20 % в митозе и последующей дифференцировке. В процессе пролиферации каждая стволовая клетка образует группу или клон клеток и потому стволовые клетки в литературе нередко называются колоние-образующие единицы - КОЕ. 2 класс - полустволовые, ограниченно полипотентные (или частично коммитированные) клетки-предшественницы миелопоэза и лимфопоэза. Имеют морфологию малого лимфоцита. Каждая из них дает клон клеток, но только миелоидных или лимфоидных. Делятся они чаще (через 3-4 недели) и также поддерживают численность своей популяции. 3 класс - унипотентные поэтин-чувствительные клетки-предшественницы своего ряда кроветворения. Морфология их также соответствует малому лимфоциту. Способны дифференцироваться только в один тип форменного элемента. Делятся часто, но потомки этих клеток одни вступают на путь дифференцировки, а другие сохраняют численность популяции данного класса. Частота деления этих клеток и способность дифференцироваться дальше зависит от содержания в крови особых биологически активных веществ - поэтинов, специфичных для каждого ряда кроветворения (эритропоэтины, тромбопоэтины и другие). Первые три класса клеток объединяются в класс морфологически неидентифицируемых клеток, так как все они имеют морфологию малого лимфоцита, но потенции их к развитию различны. 4 класс - бластные (молодые) клетки или бласты (эритробласты, лимфобласты и так далее). Отличаются по морфологии как от трех предшествующих, так и последующих классов клеток. Эти клетки крупные, имеют крупное рыхлое (эухроматин) ядро с 2 4 ядрышками, цитоплазма базофильна за счет большого числа свободных рибосом. Часто делятся, но дочерние клетки все вступают на путь дальнейшей дифференцировки. По цитохимическим свойствам можно идентифицировать бласты разных рядов кроветворения. 5 класс - класс созревающих клеток, характерных для своего ряда кроветворения. В этом классе может быть несколько разновидностей переходных клеток - от одной (пролимфоцит, промоноцит), до пяти в эритроцитарном ряду. Некоторые созревающие клетки в небольшом количестве могут попадать в периферическую кровь (например, ретикулоциты, юные и палочкоядерные гранулоциты). 6 класс - зрелые форменные элементы крови. Однако следует отметить, что только эритроциты, тромбоциты и сегментоядерные гранулоциты являются зрелыми конечными дифференцированными клетками или их фрагментами. Моноцитыне окончательно дифференцированные клетки. Покидая кровеносное русло, они дифференцируются в конечные клетки - макрофаги. Лимфоциты при встрече с антигенами, превращаются в бласты и снова делятся.

Совокупность клеток, составляющих линию дифференцировки стволовой клетки в определенный форменный элемент, образуют его дифферон или гистологический ряд. Например, эритроцитарный дифферон составляет: стволовая клетка, полустволовая клеткапредшественница миелопоэза, унипотентная эритропоэтинчувствительная клетка, эритробласт, созревающие клеткипронормоцит, базофильный нормоцит, полихроматофильный нормоцит, оксифильный нормоцит, ретикулоцит, эритроцит. В процессе созревания эритроцитов в 5 классе происходит: синтез и накопление гемоглобина, редукция органелл, редукция ядра. В норме пополнение эритроцитов осуществляется в основном за счет деления и дифференцировки созревающих клетокпронормоцитов, базофильных и полихроматофильных нормоцитов. Такой тип кроветворения носит название гомопластического кроветворения. При выраженной кровопотери пополнение эритроцитов обеспечивается не только усиленным делением созревающих клеток, но и клеток 4, 3, 2 и даже 1 классовгетеропластический тип кроветворения, предшествующий собой уже репаративную регенерацию крови.

3. Т-лимфоцитопоэз В отличие от миелопоэза, лимфоцитопоэз в эмбриональном и постэмбриональном периодах осуществляется поэтапно, сменяя разные лимфоидные органы. В Т- и в В-лимфоцитопоэзе выделяют три этапа: костномозговой этап; этап антиген-независимой дифференцировки, осуществляемый в центральных иммунных органах; этап антиген-зависимой дифференцировки, осуществляемый в периферических лимфоидных органах. На первом этапе дифференцировки из стволовых клеток образуются клетки-предшественницы соответственно Т- и В-лимфоцитопоэза. На втором этапе образуются лимфоциты, способные только распознавать антигены. На третьем этапе из клеток второго этапа формируются эффекторные клетки, способные уничтожить и нейтрализовать антиген. Процесс развития Т- и В-лимфоцитов имеет как общие закономерности, так и существенные особенности и потому подлежит отдельному рассмотрению. Первый этап Т-лимфоцитопоэза осуществляется в лимфоидной ткани красного костного мозга, где образуются следующие классы клеток: 1 класс - стволовые клетки; 2 класс - полустволовые клетки-предшественницы лимфоцитопоэза; 3 класс - унипотентные Т-поэтинчувствительные клетки-предшественницы Т-лимфоцитопоэза, эти клетки мигрируют в кровеносное русло и с кровью достигают тимуса. Второй этап - этап антигеннезависимой дифференцировки осуществляется в корковом веществе тимуса. Здесь продолжается дальнейший процесс Т-лимфоцитопоэза. Под влиянием биологически активного вещества тимозина, выделяемого стромальными клетками, унипотентные клетки превращаются в Т-лимфобласты - 4 класс, затем в Т-пролимфоциты - 5 класс, а последние в Т-лимфоциты - 6 класс. В тимусе из унипотентных клеток развиваются самостоятельно три субпопуляции Т-лимфоцитов: киллеры, хелперы и супрессоры. В корковом веществе тимуса все перечисленные субпопуляции Т-лимфоцитов приобретают разные рецепторы к разнообразным антигенным веществам (механизм образования Т-рецепторов остается пока невыясненным), однако сами антигены в тимус не попадают. Защита Т-лимфоцитопоэза от чужеродных антигенных веществ достигается двумя механизмами: наличием в тимусе особого гемато-тимусного барьера; отсутствием лимфатических сосудов в тимусе. В результате второго этапа образуются рецепторные (афферентные или Т0-) Т-лимфоциты - киллеры, хелперы, супрессоры. При этом лимфоциты в каждой из субпопуляций отличаются между собой разными рецепторами, однако имеются и клоны клеток, имеющие одинаковые рецепторы. В тимусе образуются Т-лимфоциты, имеющие рецепторы и к собственным антигенам, однако такие клетки здесь же разрушаются макрофагами. Образованные в корковом веществе Т-рецепторные лимфоциты (киллеры, хелперы и супрессоры), не заходя в мозговое вещество, проникают в сосудистое русло и током крови заносятся в периферические лимфоидные органы. Третий этап - этап антигенезависимой дифференцировки осуществляется в Т-зонах периферических лимфоидных органов - лимфоузлов, селезенки и других, где создаются условия для встречи антигена с Т-лимфоцитом (киллером, хелпером или супрессором), имеющим рецептор к данному антигену. Однако в большинстве случаев антиген действует на лимфоцит не непосредственно, а опосредованно - через макрофаг, то есть вначале макрофаг фагоцитирует антиген, частично расщепляет его внутриклеточно, а затем активные химические группировки антигена - антигенные детерминанты выносятся на поверхность цитолеммы, способствуя их концентрации и активации. Только затем эти детерминанты макрофагами передаются на соответствующие рецепторы разных субпопуляций лимфоцитов. Под влиянием соответствующего антигена Т-лимфоцит активизируется, изменяет свою морфологию и превращается в Т-лимфобласт, вернее в Т-иммунобласт, так как это уже не клетка 4 класса (образующаяся в тимусе), а клетка возникшая из лимфоцита под влиянием антигена. Процесс превращения Т-лимфоцита в Т-иммунобласт носит название реакции бласттрансформации. После этого Т-иммунобласт, возникший из Т-рецепторного киллера, хелпера или супрессора, пролиферирует и образует клон клеток. Т-киллерный иммунобласт дает клон клеток, среди которых имеются: Т-памяти (киллеры); Т-киллеры или цитотоксические лимфоциты, которые являются эффекторными клетками, обеспечивающими клеточный иммунитет, то есть защиту организма от чужеродных и генетически измененных собственных клеток. После первой встречи чужеродной клетки с рецепторным Т-лимфоцитом развивается первичный иммунный ответ - бласттрансформация, пролиферация, образование Т-киллеров и уничтожение ими чужеродной клетки. Т-клетки памяти при повторной встрече с тем же антигеном обеспечивают по тому же механизму вторичный иммунный ответ, который протекает быстрее и сильнее первичного. Т-хелперный иммунобласт дает клон клеток, среди которых различают Т-памяти, Т-хелперы, секретирующие медиатор - лимфокин, стимулирующий гуморальный иммунитет - индуктор иммунопоэза. Аналогичен механизм образования Т-супрессоров, лимфокин которых угнетает гуморальный ответ. Таким образом, в итоге третьего этапа Т-лимфоцитопоэза образуются эффекторные клетки клеточного иммунитета (Т-киллеры), регуляторные клетки гуморального иммунитета (Т-хелперы и Т-супрессоры), а также Т-памяти всех популяций Т-лимфоцитов, которые при повторной встрече с этим же антигеном снова обеспечат иммунную защиту организма в виде вторичного иммунного ответа. В обеспечении клеточного иммунитета рассматривают два механизма уничтожения киллерами антигенных клеток: контактное взаимодействие - "поцелуй смерти", с разрушением участка цитолеммы клетки-мишени; дистантное взаимодействие - посредством выделения цитотоксических факторов, действующих на клетку-мишень постепенно и длительно.

4. В-лимфоцитопоэз Первый этап В-лимфоцитопоэза осуществляется в красном костном мозге, где образуются следующие классы клеток: 1 класс - стволовые клетки; 2 класс - полустволовые клетки-предшественницы лимфопоэза; 3 класс - унипотентные В-поэтинчувствительные клетки-предшественницы В-лимфоцитопоэза. Большинство исследователей считает, что второй этапантигеннезависимой дифференцировкиосуществляется в красном костном мозге, где из унипотентных В-клеток образуются В-лимфобласты - 4 класс, затем В-пролимфоциты - 5 класс и лимфоциты - 6 класс (рецепторные или В0). В процессе второго этапа В-лимфоциты приобретают разнообразные рецепторы к антигенам. При этом установлено, что рецепторы представлены белками-иммуноглобулинами, которые синтезируются в самих же созревающих В-лимфоцитах, а затем выносятся на поверхность и встраиваются в плазмолемму. Концевые химические группировки у этих рецепторов различны и именно этим объясняется специфичность восприятия ими определенных антигенных детерминант разных антигенов.

Третий этап - антигензависимая дифференцировка осуществляется в В-зонах периферических лимфоидных органов (лимфатических узлов, селезенки и других) где происходит встреча антигена с соответствующим В-рецепторным лимфоцитом, его последующая активация и трансформация в иммунобласт. Однако это происходит только при участии дополнительных клеток - макрофага, Т-хелпера, а возможно и Т-супрессора, то есть для активации В-лимфоцита необходима кооперация следующих клеток: В-рецепторного лимфоцита, макрофага, Т-хелпера (Т-супрессора), а также гуморального антигена (бактерии, вируса, белка, полисахарида и других). Процесс взаимодействия протекает вследующей последовательности:

· макрофаг фагоцитирует антиген и выносит детерминанты на поверхность;

· воздействует антигенными детерминантами на рецепторы В-лимфоцита;

· воздействует этими же детерминантами на рецепторы Т-хелпера и Т-супрессора.

Влияние антигенного стимула на В-лимфоцит недостаточно для его бласттрансформации. Это происходит только после активации Т-хелпера и выделения им активирующего лимфокина. После такого дополнительного стимула наступает реакция бласттрансформации, то есть превращение В-лимфоцита в иммунобласт, который носит название плазмобласта , так как в результате пролиферации иммунобласта образуется клон клеток, среди которых различают:

· В-памяти;

· плазмоциты, которые являются эффекторными клетками гуморального иммунитета.

Эти клетки синтезируют и выделяют в кровь или лимфу иммуноглобулины (антитела) разных классов, которые взаимодействуют с антигенами и образуются комплексы антиген-антитело (иммунные комплексы) и тем самым нейтрализуют антигены. Иммунные комплексы затем фагоцитируются нейтрофилами или макрофагами.

Однако активированные антигеном В-лимфоциты способны сами синтезировать в небольшом количестве неспецифические иммуноглобулины. Под влиянием лимфокинов Т-хелперов наступает во-первых, трансформация В-лимфоцитов в плазмоциты, во-вторых, заменяется синтез неспецифических иммуноглобулинов на специфические, в третьих, стимулируется синтез и выделение иммуноглобулинов плазмоцитами. Т-супрессоры активируются этими же антигенами и выделяют лимфокин, угнетающий образование плазмоцитов и синтез ими иммуноглобулинов вплоть до полного прекращения. Сочетанным воздействием на активированный В-лимфоцит лимфокинов Т-хелперов и Т-супрессоров и регулируется интенсивность гуморального иммунитета. Полное угнетение иммунитета носит название толерантности или ареактивности , то есть отсутствия иммунной реакции на антиген. Оно может обуславливаться как преимущественным стимулированием антигенами Т-супрессора, так и угнетением функции Т-хелперов или гибелью Т-хелперов (например, при СПИДе).

Согласно унитарной теории кроветворение представляет собой непрерывный процесс пролиферации и дифференциации полипотентной стволовой клетки, которая в зависимости от микроокружения и других гуморальных стимулов производит все основные виды клеток, после созревания выполняющих специфические функции. Этот процесс можно проследить как у зародышей, так и у взрослых животных при исследовании кроветворных и других органов, а также при культивировании кровяных клеток in vivo и in vitro в нормальных и экспериментальных условиях.
Установлено, что у всех животных в течение эмбрионального периода происходит последовательная смена локализации и стабилизации типа кроветворения. В самый ранний период клетки образуются в стенке желточного мешка, где возникают так называемые кровяные островки. Центральные мезенхимные клетки округляются и превращаются в стволовые кроветворные клетки. Периферические же клетки, уплощаясь и растягиваясь, образуют стенку первичных капилляров. Под действием микроокружения мезенхимального эндотелия стенки желточного мешка стволовые клетки вначале дифференцируются в первичные эритроциты-мегалоциты. В последующем возникает популяция вторичных эритроцитов, которые по морфологии не отличаются от аналогичных клеток у взрослых животных. Это самый ранний, первичный мегалобластический тип кроветворения, когда образование клеток крови идет преимущественно в сосудистом русле.
При формировании печени стволовые клетки с кровью попадают в этот орган, где микроокружение иное, когда помимо вросшего в нее мезенхимального эндотелия из желточного мешка проявляются клетки эпителия из энтодермы. Поэтому стволовая клетка, кроме эритроцитов, начинает продуцировать зернистые лейкоциты и мегакарноциты, причем эти клетки развиваются преимущественно экстраваскулярно. Это так называемый печеночный период кроветворения. В последующем внутрь губчатой паренхимы печени врастает соединительная ткань, которая делит ее на дольки. Этот процесс начинается во второй половине и заканчивается у различных видов животных в разное время, обычно к концу эмбрионального периода или в начале висутробной жизни. С изменением структуры органон кроветворение в печени прекращается.
С затуханием кроветворения в печени эта функция осуществляется в специализированных тканях или органах (селезенка, красный костный мозг, лимфатические узлы, тимус). В селезенке вначале осуществляется эритропоэз, гранулоцитопоэз и мегакариоцитопоэз, а в последующем с образованием в ней трабекулярного аппарата и «красной и белой пульпы» развивается лимфопоэз.
Усложнение структуры органа изменяет микроокружение стволовой клетки и приводит к изменению степени дифференцировки в миелоидном направлении. По мере развитая в селезенке лимфоидных образований в виде мальпигиевых телец миелоидное кроветворение в ней к концу внутриутробного периода или в первые месяцы жизни прекращается. Однако это происходит не у всех животных, в частности, у представителей отряда грызунов и некоторых видов эта функция сохраняется почти на протяжении всей жизни. Это так называемые животные с «неустоявшимся» типом кроветворения.
В костном мозге в конце внутриутробного периода осуществляются все виды кроветворения, за исключением лимфопоэза. Однако некоторые авторы признают его центральным органом образования B-лимфоцитов. Возможно, они появляются в нем в ранний внутриутробный период, хотя, по нашим данным, лимфоидных микроскоплений в костном мозге крупного рогатого скота не обнаружено.
В тимусе и лимфатических узлах происходит только лимфоцитообразование. Из стволовых клеток дифференцируются лимфоциты тимуса и мигрирующие Т-лимфоциты, которые заселяют T-зоны лимфатических узлов и селезенки. После рождения специфическая ткань тимуса у большинства животных постепенно начинает атрофироваться и замещается жиром.
Лимфоидные органы и рассеянные лимфоидные образования (миндалины, солитарные фолликулы и др.) после рождения получают наибольшее развитие и постепенно снижают свои кроветворные функции к кощу жизни животных. Таким образом, кроветворение во внеутробном периоде жизни осуществляется в костном мозге, селезенке и лимфатических узлах, т. с. в органах и тканях со специализированной функцией. В костном мозге осуществляется эритропоэз по нормобластическому типу, все виды гранулоцитопоэзa и мегакарноцитопоэза. В селезенке и лимфатических узлах большинства животных происходит образование лимфоцитов, причем T- и В-популяций.
Однако у многих видов животных в первые месяцы жизни нередко в печени и селезенке обнаруживают остаточные проявления мислопоэза, в том числе эритропоэза, гранулоцитопоэза, мегакариоцитопоэза с соответствующими незрелыми морфологическими элементами.

ФАКТОРЫ ГЕМОПОЭЗА

Образование клеток крови cтимулируют гемопоэтические факторы роста - фактор стволовых клеток (SCF), колониестимулирующие факторы (CSF) (C olony S timulating F actor), интерлейкины, эритропоэтин, лептин, тромбопоэтин (табл. 6-9). На кроветворение влияют фолиевая кислота и витамин B 12 , участвующие в синтезе ДНК в ходе массового образования новых клеток крови. Дифференцировку кроветворных клеток контролируют транскрипционные факторы.

 Транскрипционные факторы - функционируют с ранних стадий развития и регулируют экспрессию генов кроветворных клеток.

 SCL - фактор транскрипции в стволовых кроветворных клетках, предшественниках эритроцитов, мегакариоцитов.

 NF -Е2 - эритроидный транскрипционный фактор, активирует транскрипцию - и -глобинов, ферментов синтеза гема (порфобилиноген дезаминаза и феррохелатаза).

 Транскрипционные факторы GATA - связывающиеся с ДНК белки, узнающие последовательность GATA.

 GATA1 (синонимы NF-E1, NF-1, Ery-1, GF-1) поддерживает нормальный эмбриональный и постнатальный гемопоэз, в том числе процессы пролиферации и дифференцировки развивающихся клеток крови; экспрессируется в эритроидных клетках, мегакариоцитах, эозинофилах. GATA1 необходим для выживаемости клеток эритроидного ряда. Одним из генов-мишеней GATA1 является ген Bcl-XL , кодирующий антиапоптозный белок. GATA1 активирует транскрипцию рецептора эритропоэтина EpoR, а также регулирует экспрессию ряда генов, кодирующих ферменты, необходимые для синтеза гема (ALA-S, ALA-D, PBG-D).

Мутации GATA1 являются признаком временного миелопролиферативного нарушения, которое проявляется примерно у 10% новорождённых с синдромом Дауна. Мутации N–«пальца» GATA1 наблюдаются у больных сX-связанной тромбоцитопенией и анемией. Тяжесть болезни зависит от частных мутаций. Например, мутацияD218G ведёт к макротромбоцитопении и средней степени нарушениям эритропоэза, тогда как мутация D218Yвызывает тяжёлую макротромбоцитопению, выраженную анемию и, как следствие, раннюю смертность.

 GATA2 экспрессируется кроветворными клетками и играет ключевую роль в регуляции экспрессии гемопоэтических факторов, контролирующих эмбриональный гемопоэз в желточном мешке и печени.

 GATA3 экспрессируют T–клетки.

 EKLF влияет на эритропоэз, стимулируя экспрессию гена -глобина; возможный переключатель эритропоэза на дефинитивный тип (переключение синтеза c - на -глобин).

 Фолиевая кислота и витамин B 12 . При массовом образовании новых клеток крови активно синтезируется ДНК. Для этого необходимы витамин B 12 и фолиевая кислота. Фолаты и витамин B 12 поступают с пищей и всасываются в тонком кишечнике. Для всасывания витамина B 12 в кишечнике необходим (внутренний) фактор Касла , синтезируемый париетальными клетками желудка. Фактор связывает витамин B 12 и защищает его от разрушения ферментами. Комплекс внутреннего фактора с витамином B 12 в присутствии ионов Ca 2+ взаимодействует с рецепторами эпителиальной клетки дистального отдела подвздошной кишки. При этом витамин B 12 поступает в клетку, а внутренний фактор высвобождается. Отсутствие внутреннего фактора приводит к развитию анемии. Из эпителия кишечника витамин B 12 с помощью транскобаламина II переносится в костный мозг (витамин B 12 деметилирует фолаты, предотвращая их выход из клеток; участвует в синтезе ДНК) и в печень (для запасания). Транскобаламин II вырабатывают эпителиальные клетки кишечника. Алиментарный дефицит витамина В 12 в развитых странах встречается редко; исключение составляют грудные дети матерей - строгих вегетарианок. Обычная причина дефицита - нарушение процессов всасывания; одна из причин - дифиллоботриоз [гельминтоз, вызванный Diphyllobothrium latum (Лентец широкий ), эндемичен для некоторых районов России]. Фолаты в качестве кофермента участвуют в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований. Алиментарный дефицит фолиевой кислоты - редкое явление; может развиться у грудного ребёнка, вскармливаемого кипячёным или козьим молоком, а также у детей с тяжёлой анорексией. Нарушение всасывания фолатов наблюдают при синдроме мальабсорбции (болезнь Крона, целиакия), характеризующемся поражением тонкого кишечника. Повышенная потребность в фолатах развивается при состояниях, сопровождающихся усилением метаболических процессов (беременность, хронический гемолиз, злокачественные новообразования). Нарушения метаболизма фолатов могут вызвать некоторые противосудорожные препараты (фенитоин и фенобарбитал).