Нарушения в деятельности костного мозга могут становиться причиной самых разных патологических состояний. Как известно, именно красный костный мозг несет ответственность за формирование клеток крови, поэтому неполадки в его работе тут же приводят к неправильной выработке компонентов этой жидкости и нарушают их соотношение. Одним из недугов, который может развиться на фоне таких патологий, является эссенциальная тромбоцитемия. Она характеризуется чрезмерным синтезом тромбоцитов внутри костного мозга, что ведет к увеличению их количества в крови на периферии и существенно увеличивает вероятность развития тромбозов, кровотечений и мегакариоцитарной гиперплазии у пациента.
Почему возникает эссенциальная тромбоцитемия? Причины состояния
Эссенциальная тромбоцитемия является по своей сути первичной, и докторам так и не удалось полностью определить причины ее развития. Как известно, тромбоциты вырабатываются внутри костного мозга человека из особенных клеточку – мегакариоцитов. При тромбоцитемии у больного такие клетки патологически изменены, что приводит к ускоренному синтезу тромбоцитов.
В большей части случаев такое патологическое состояние развивается у больных, чей возраст достиг пятидесяти лет, чуть реже его диагностируют у пациентов до тридцати-сорокалетнего возраста, и крайне редко – у детей и подростков. Терапия тромбоцитемии у различных групп населения может проходить по разным схемам.
Как проявляется эссенциальная тромбоцитемия? Симптомы состояния
Примерно у трети пациентов эссенциальная тромбоцитемия протекает с довольно стертой клинической картиной. В большей части случаев пациенты жалуются на развитие такого патологического состояния, как цереброваскулярная ишемия. В этом случае их беспокоят головные боли, понижение работоспособности, систематические головокружения и чувство тошноты, а также различные неврологические симптомы, которые объясняются сбоем в нормальной деятельности церебральных артерий.
Также классическим проявлением тромбоцитемии принято считать геморрагический синдром, он возникает примерно у половины больных и дает о себе знать многочисленными кровоизлияниями на коже и кровоточивостью десен. У определенного процента пациентов наблюдаются кровотечения из мочевых путей, а также желудочно-кишечные кровотечения.
В некоторых случаях чрезмерный синтез тромбоцитов приводит к появлению эритромегалии, данное патологическое состояние вызывает жгучие боли пульсирующего типа, которые локализируются в нижних либо верхних конечностях. Они становятся особенно интенсивными при физической нагрузке, и уменьшаются при отдыхе либо при воздействии холодом. Такой симптом может сочетаться с дистрофическими изменениями конечностей, а также с синдромом Рейно.
У ряда пациентов появляется также дигитальная микроваскуляторная ишемия, которая проявляется болезненными ощущениями в кончиках пальцев, что объясняется тромбозом мелких сосудов. В особенно тяжелых случаях подобная патология приводит к развитию сухих некрозов кончиков пальцев.
Довольно распространенным проявлением тромбоцитемии принято считать формирование тромбов в артериях, а реже – в венах. При этом страдают сосуды в нижних конечностях, в головном мозге, а также легочные либо коронарные артерии.
Если эссенциальная тромбоцитемия развилась в период ожидания ребенка, она приводит к появлению у будущей мамы множественных инфарктов плаценты, а также вызывает плацентарную недостаточность. Такая патология способна спровоцировать спонтанные аборты и стать причиной преждевременных родов, досрочной отслойки плаценты, а также задержки в развитии ребенка.
Как корректируется эссенциальная тромбоцитемия? Лечение состояния
В большей части случаев заболевание имеет довольно благоприятный прогноз, однако у пятой части больных эссенциальная тромбоцитемия трансформируется в миелофиброз. В редких случаях недуг может перейти в острый лейкоз, при этом вероятность такой патологии увеличивается после проведения терапии цитостатиками.
У докторов нет единого мнения о том, когда стоит приступать к лечению данного заболевания, если причины его развития не установлены. В том случае, если у пациента наблюдается не особо тяжелая симптоматика (временные головные боли, незначительная эритромегалия и ишемия в пальцах), ему выписывают лишь аспирин в объеме 81гр один раз на день. Применение потенциально опасной и в то же время токсической терапии, призванной снизить уровень тромбоцитов, становится целесообразным в более тяжелых случаях.
Тем пациентам, которые достигли шестидесятилетнего возраста, а также тем, у кого есть повышенная вероятность появления тромбозов, прописывают прием лекарств, которые понижают количество тромбоцитов. Всем остальным лицам такие препараты прописывают редко, так как необходимость их применения остается под вопросом.
Терапия эссенциальной тромбоцитопении может подразумевать применение дезагрегантов (та же ацетилсалициловая кислота, а также курантил), кроме того доктор может принять решение о назначении интерферонов либо цитостатиков. Интерферон альфа довольно часто применяется в лечении беременных, так как он не вредит плоду.
Для резкого снижения количества тромбоцитов может применяться процедура тромбоцитофереза. Такая необходимость может возникнуть при серьезных кровотечениях либо тромбозе, а также незадолго до осуществления экстренного оперативного вмешательства.
Продолжительность жизни при таком заболевании практически не снижается.
Эссенциальная тромбоцитемия, или эссенциальный тромбоцитоз, - редкое заболевание, при котором у человека в крови повышено количество тромбоцитов. Больные имеют нормальную продолжительность жизни.
Тромбоциты являются наименьшими из трех типов клеток крови и необходимы для успешного свертывания крови после травмы или любого повреждения кожи и тканей. Два других типа клеток крови - это красные кровяные клетки - эритроциты, которые переносят кислород ко всем тканям в организме, и белые кровяные клетки - лейкоциты, которые помогают организму бороться с инфекциями. Число эритроцитов при эссенциальном тромбоцитозе является нормальным, при одновременном небольшом повышении или нормальном количестве лейкоцитов. Общими причинами данного заболевания является дефицит микроэлемента железа, воспалительные процессы и инфекции.
Что такое эссенциальная тромбоцитемия. Причины эссенциального тромбоцитоза
Современная медицина относит эссенциальный тромбоцитоз к миелопролиферативным расстройствам. Заболевания, входящие в данную категорию, объединены одним общим качеством - при каждом из них какой-либо тип клеток крови превышает физиологические показатели нормы. Медики рассматривают эссенциальный тромбоцитоз как форму хронической лейкемии, однако прогноз при данном заболевании в целом является благоприятным, часто больные не нуждаются в лечении или требуют минимального лечения наряду с наблюдением у врача.
Тромбоцитоз является заболеванием, при котором многократно увеличивается риск образования тромбов. Тромбоцитемия распространена у людей старше 50 лет, женщины болеют этим заболеванием чаще, чем мужчины. Начальная форма заболевания в лечении не нуждается, более развитые формы требуют приема лекарств, понижающих количество тромбоцитов или разжижающих кровь, или одновременного приема обоих препаратов.
Костный мозг - губчатая ткань внутри костей - содержит стволовые клетки, которые могут становиться красными кровяными клетками, белыми кровяными клетками или тромбоцитами. При получении травмы или ранении тромбоциты слипаются, помогая крови образовать тромб, который останавливает кровотечение.
Нормальный уровень тромбоцитов колеблется в диапазоне от 150 тысяч до 450 тысяч тромбоцитов на микролитр крови. Если у больного присутствует такое заболевание, как эссенциальная тромбоцитемия, костный мозг вырабатывает слишком много тромбоцитообразующих клеток - мегакариоцитов. Избыточное количество тромбоцитов нарушает состав крови, эти тромбоциты не могут нормально функционировать, что приводит к появлению аномального свертывания или кровотечениям.
Точные причины миелопролиферативных заболеваний не известны. Около 80% больных являются носителями мутантного гена, который способствует развитию заболевания. К таким генам относится JAK2, calreticulin (CALR) и MPL.
Высокое количество тромбоцитов, вызванное инфекцией или дефицитом железа, называется реактивной или вторичной тромбоцитемией. Люди с умеренной тромбоцитемией имеют меньший риск образования тромбов и кровотечений, чем те, у кого заболевание приобрело хроническую форму.
Симптомы эссенциальной тромбоцитемии
Основными симптомами эссенциального тромбоцитоза являются следующие состояния:
- образование тромбов (в любом участке тела, но чаще всего в мозгу, руках и ногах);
- головная боль, головокружение;
- боль в груди, слабость;
- обмороки;
- онемение рук и ног, жжение, покраснение конечностей;
- увеличение селезенки (диагностируется у 50% пациентов с данным заболеванием);
- кровотечения.
При тромбоцитемии кровотечения возникают редко, только в тех случаях, когда количество тромбоцитов в крови является чрезвычайно высоким (более 1 млн тромбоцитов на мкл крови). Кровотечение может быть носовым, десенным.
Может присутствовать кровавая диарея.
Если тромб образуется в артериях, которые снабжают мозг кровью, это может привести к транзиторной ишемической атаке (ТИА) или инсульту.
Симптомами такого состояния являются:
- онемение лица;
- слабость рук и ног;
- афазия (неспособность понимать речь или трудности с произношением слов);
- эритема;
- ишемические проявления;
- легочная эмболия;
- одышка.
Гепатомегалия происходит редко. Тромбоз может вызывать периодические спонтанные аборты у женщин, причем первопричину такого состояния тяжело диагностировать сразу.
Лечение эссенциальной тромбоцитемии
Лечение эссенциальной тромбоцитемии направлено на улучшение общего самочувствия пациента и снижение свертываемости крови до нормальных показателей.
Чем старше больной, тем выше вероятность образования тромбов. В группу риска входят пожилые люди с такими заболеваниями:
- диабет;
- гипертония хроническая;
- курильщики со стажем;
- пациенты, страдающие хроническими сердечными заболеваниями;
- пациенты с заболеваниями щитовидной железы.
Универсальным средством, уменьшающим образование тромбов и разжижающим кровь, является аспирин. Начинают лечение с низкой дозы аспирина (от 81 до 100 мг в день).
Больные с высоким порогом свертывания могут принимать гидроксимочевину или часто рекомендуется гидроксикарбамид. Оральный прием гидроксимочевины входит в курс химиотерапии и значительно снижает показатели крови.
Однако этот препарат вызывает ряд побочных эффектов, таких как появление язв в полости рта, на ногах. Возможна реакция в виде сыпи, лихорадки. Долгосрочное употребление гидроксимочевины увеличивает риск рака кожи, поэтому пациентам, употребляющим этот препарат, следует избегать открытых солнечных лучей и отказаться от загара.
Другие препараты, используемые для лечения эссенциального тромбоцитоза:
- анагрелид;
- интерферон;
- интерферон-альфа или же пегилированный интерферон;
- варфарин.
Беременным женщинам, проходящим лечение, варфарин, анагрелид и гидроксимочевина противопоказаны. Беременность является процессом, увеличивающим риск образования тромбов, а женщины с эссенциальным тромбоцитозом являются особенно уязвимой категорией пациентов. В качестве антисвертывающего препарата может быть рекомендован низкомолекулярный гепарин, кроме того, можно отложить лечение до периода после родов. Интерферон беременным употреблять можно.
Определение и этиология. В картине эссенциального тромбоцитоза доминирует выраженный тромбоцитоз (число тромбоцитов не менее 400- 109/л). Число тромбоцитов может достигать 3000-4000- 10"/л. Заболевание очень напоминает истинную полицитемию или АММ/МФ.
Несмотря на то что доминирующим лабораторным признаком бывает тромбоцитоз, в экспансию неопластического клона вовлечены все клеточные линии.
В отличие от вторичных тромбоцитозов, развивающихся как ответная реакция на воспалительные или неопластические процессы, острые кровотечения и дефицит железа, при эссенциальном тромбоцитозе число тромбоцитов резко увеличивается без каких-либо видимых причин. Этиология заболевания не установлена. В культурах костного мозга больных колонии мегакариоцитов часто образуются из мега- кариоцитарных клеток-предшественниц и без добавления факторов, стимулирующих рост клеток, что никогда не происходит в культурах гемопоэтических клеток здорового человека или больного с вторичными формами тромбоцитозов.
Патофизиология и симптоматология. Симптоматика эссенциального тромбоцитоза обусловлена нарушениями функций тромбоцитов и, возможно, их агрега- гацией в микрососудистом русле центральной нервной системы. У больного отмечают эритромелалгию, тромбозы вен и артерий, спонтанные кровотечения. Признаки повышенной кровоточивости заключаются в появлении кровоподтеков, необычно сильных кровотечениях после малых стоматологических манипуляций или оперативных вмешательств, кровотечениях из крупных сосудов в окружающие мягкие ткани или мышцы без видимой травмы. Первыми признаками болезни могут быть эпизоды кровотечений или тромбозов. При значительном увеличении числа тромбоцитов возможны преходящие явления ишемии головного мозга или даже инсульты. В целом же отмечается корреляция между выраженностью симптоматики и числом тромбоцитов в крови. Однако эта корреляция не строгая, и у некоторых больных симптоматика проявляется при самых разных уровнях тромбоцитов.
Данные лабораторных исследований. Наиболее серьезным признаком служит увеличение числа тромбоцитов. В мазках периферической крови выявляют различающиеся морфологически тромбоциты с преобладанием крупных и гипограну- лярных форм. В типичных случаях определяется усиление агрегации тромбоцитов т «(го после добавления адреналина, коллагена и АДФ, причем наиболее типично изменение функциональных свойств тромбоцитов при воздействии адреналина. Нарушения их агрегации не коррелируют с кровоточивостью, тромбообразованием или удлинением времени кровотечения. Нередко присоединяется умеренная спле- номегалия, которая не столь выражена, как при хроническом миелолейкоэе и АММ/МФ. В биоптатах костного мозга обнаруживают заметное увеличение числа гиперплоидных мегакариоцитов, а по мере прогрессирования болезни присоединяется миелофиброз, который иногда бывает столь же выражен, как и при АММ/МФ.
Диагностика. Для уточнения диагноза вполне достаточно выявить существенное увеличение числа тромбоцитов в крови с их типичными морфологическими изменениями при отсутствии причин для развития вторичного тромбоцитоза. Диагноз может быть подтвержден изучением функциональных особенностей тромбоцитов т уИго, измерением времени кровотечения или обнаружением спленомегалии. Эссенциальному тромбоцитозу не свойственны цитогенетические аномалии. Информацию можно получить путем сопоставления размеров мегакариоцитов в пунктате или трепанате костного мозга и числа тромбоцитов. Вторичные тромбо- цитозы сопровождаются увеличением числа в костном мозге преимущественно небольших по размерам мегакариоцитов с пониженной плоидностью.
При эссен- циальном же тромбоцитозе, напротив, увеличивается число крупных, гиперплоидных, мегакариоцитов.
Течение и прогноз. Средняя продолжительность жизни больных не установлена. Влияние лечения на продолжительность жизни больных в настоящее время определяется Группой по изучению истинной полицитемии. Ожидается, что продолжительность жизни при этом заболевании по крайней мере та же, что и при истинной полицитемии и даже, возможно, более высокая. Причиной смерти большинства больных служат геморрагические или тромботические осложнения. Частота исхода в более агрессивную, открытую лейкозную фазу составляет менее 10 %. В этих случаях интенсивная химиотерапия редко бывает эффективной.
Лечение. Подходы к лечению больных остаются неопределенными, равно как и его влияние на увеличение продолжительности их жизни. Однако считается общепринятым, что больных с повышенной кровоточивостью или тромбообразо- ванием лечить все-таки следует. Первоначально для лечения использовали алки- лирующие химиопрепараты типа бусульфана или хлорамбуцила, но из-за повышенного риска трансформации в лейкоз под воздействием этих средств в настоящее время изучается возможность использования гидроксимочевины. Предварительные данные свидетельствуют о ее эффективности, хотя в целом влияние гидроксимочевины на продолжительность жизни больных пока не установлено. В течение курса лечения миелодепрессантами число тромбоцитов в крови обязательно должно поддерживаться на уровне менее того, при котором у конкретного больного проявляется клиническая симптоматика болезни. При неэффективности гидроксимочевины следует назначить алкилирующие препараты или лучевую терапию с использованием ""Р. При острых осложнениях болезни (геморрагии или тромбозы) в ранее не диагностированных или нелеченых случаях необходим срочный тромбоцитоферез. Несмотря на то что это и представляется совершенно нелогичным, но ацетилсалициловая кислота и дипиридамол могут оказаться весьма полезными в предотвращении этих проявлений у отдельных больных.
Список литературы
ЛЛатзоп I. Ж., Еш1кок Р. I.: Ра!Ьо§епе*1* о! !Ье туе1оргоН!егайуе зупйготе*. Вп! ,1 Наета1о1 38:299, 1978.
Вегк Р. О. е! а1: 1псгеа*ей шсМепсе о! аси!е 1снкеппа т ро1усу!Ьет1а уега а**ос1а!ей «ИЬ сМогатЪисП!Ьерагу. N Еп§1 ,1 Мей 304:441, 1981.
СкатрЫп К. Е., СоМе О. Ж.: СЬготс туе1о§епои* к"икенпа (СМЬ): Кесеп! айуапсе*. В1оо(| 65:1039, 1985."
СоМе О. Ж. е! а1: Ро1усу!Ьет1а: МесЬат*т* апй тападетеп!. Апп 1п!егп Мей 95:71, 1981.
1асоЬхоп К. I. е! а1: Адподешс туе1оШ ше1ар!а*1а: А с1опа1 ргоНГегайоп о! Ьета!о- ро1е!ю *!ет се11* *есопйагу туе1оЯЪго*1*. В1оой 51:189, 1978.
Ро1усу!Ьет1а уега: Ап ирйа!е I апй II. 1п 8еттаг$ т ИетаШоду, уо1. 23, Р. А. М1е- *сЬег, Е. К. ,1а1!е (ей*). Ог1апйо, Огипе & 8!га!!оп, N0*. 2 (АргН) апй 3 (,1и1у), 1986.
ЗИуегМгт М. К.: Рптагу ШготЪосу&ета, т Нета(о1оду, Ж I. ШШатв е(а1 (ей§). №ш Уогк, МсОгаш-НШ, 1983, рр 218-222.
81ат К. е(а1: Еийепсе о! а пеш сЫтепс Ьсг/аЫ тКЫА т райеп(8 ш1(Ь сЬготс туекюуйс 1еикет1а апй (Ье РЫ1айе1рЫа сЬготовоте. N Епд1 I Мей 313:1429, 1985.
Та1ра7, М. е(а1: Нета(о1о§ю гетквюп апй су(о§епейс 1тргоуетеп(тйисей Ъу гесот- Ыпап(Ъитап т(ег&гоп а1рЪа-а т сЬготс туе1о§епои8 1еикет1а. N Епд1 I Мей 314:1065, 1986.
Ткотаи Е. Б. е(а1: Маггош (гап8р1ап(айоп Юг (Ье (геа(теп(оС сЬготс туе1о§епош 1еикета. Апп 1п(егп Мей 104:155, 1986.
Эссенциальная тромбоцитемия - кМПЗ, связанное с клональным нарушением на уровне стволовой кроветворной клетки, характеризующимся выраженной мегакариоцитарной гиперплазией в костном мозге и гипертромбоцитозом периферической крови, что сопровождается повышенным риском появления артериальных и венозных тромбогеморрагических осложнений, которые могут быть фатальными, а в долгосрочном прогнозе - развитием миелофиброза (менее 10%) и/или трансформации в острый лейкоз или миелодиспластический синдром (2%).
Другие синонимы эссенциальной тромбоцитемии: первичная тромбоцитемия, истинная тромбоцитемия, эссенциальный тромбоцитоз, идиопатическая тромбоцитемия, хронический мегакариоцитарный лейкоз.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Эссенциальная тромбоцитемия - наиболее распространенное МПЗ среди трех классических Ph"-негативных хронических МПЗ.
Количество новых случаев заболевания - 2-3 на 100 000 человек в год.
Распространенность эссенциальной тромбоцитемии составляет около 30 случаев на 100 000 человек.
Среди пациентов преобладают женщины, соотношение женщин и мужчин составляет 2:1.
Средний возраст на момент постановки диагноза: 60 лет.
20% больных моложе 40 лет; иногда эссенциальная тромбоцитемия наблюдают у детей и подростков;
Эссенциальная тромбоцитемия имеет более благоприятный прогноз среди кМПЗ, поскольку воздействует на качество жизни пациентов больше, чем на выживаемость вследствие увеличения количества сосудистых осложнений;
10-летняя выживаемость составляет 80%, что может не влиять на обычную популяционную выживаемость;
0,6-5% случаев эссенциальной тромбоцитемии трансформируется в острый миелобластный лейкоз, особенно при приеме химиотерапии.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
По современным представлениям, в основе развития эссенциальной тромбоцитемии как кМПЗ лежит нарушение функционирования стволовой кроветворной клетки, приводящее к ее клональной трансформации.
Примерно половина больных эссенциальной тромбоцитемией имеют мутацию в тирозинкиназе JAK2 JAK2V617F) в хромосоме 9р24. Эта мутация считается ответственной за развитие также и истинная полицетимия и ИМФ. Выделяют V617F-позитивных пациентов эссенциальной тромбоцитемии и V617F-негативных пациентов эссенциальной тромбоцитемии, которые различаются по клинико-биологическим характеристикам.
В 2013 г. установлено, что 67-88% JAK2- или MPL-негативных пациентов с эссенциальной тромбоцитемией и ПМФ (но не с истинной полицитемией), имеют соматическую мутацию в гене кальретикулина CALR. В то же время эссенциальная тромбоцитемия предлагается относить к гетерогенному заболеванию, учитывая найденные у значительного числа молодых женщин, имеющих строго подтвержденный диагноз эссенциальной тромбоцитемии, признаки поликлонального миелопоэза. Это свидетельствует о том, что часть клеток-предшественников относится к нормальному гемопоэзу.
Другие цитогенетические и хромосомные нарушения при эссенциальной тромбоцитемии.
На основе усовершенствованной техники исследования ДНК у части больных эссенциальной тромбоцитемией выявляли bcr-abl-транскрипт как b3a2-типа, так и e1a2-типа в момент диагностики или в динамике, даже если не выявляли филадельфийской хромосомы.
Другие исследователи не выявляли при эссенциальной тромбоцитемии bcr-abl-транскрипта. При определении bcr-abl-транскрипта у больных с предшествующим диагнозом эссенциальной тромбоцитемии не исключается возможность последующей трансформации заболевания в хронический миелолейкоз, что ставит вопрос о том, является ли заболевание с bcr-abl-транскриптом вариантом хроничсекого миелолейкоза или отдельным вариантом эссенциальной тромбоцитемии. В 3-5% случаев при эссенциальной тромбоцитемии выявляется мутация гена MPLW515L/K в 10 экзоне (у V617F-негативных пациентов), может определяться также гиперэкспрессия гена PRV1. От 3 до 5% больных эссенциальной тромбоцитемии имеют мутации в гене LNC.
Кроме того, дополнительное значение имеют другие мутации: в 4-11% случаев эссенциальной тромбоцитемии выявляются мутации TET2, в 5-8% - ASXL1, в 3% - DNMT3A.
При эссенциальной тромбоцитемии описана встречаемость трисомии 8 и 9 пар хромосом. Определенную роль в патобиологии эссенциальной тромбоцитемии играет уровень тромбопоэтина, продукция и потребление которого при этом заболевании нарушены, что приводит к нарушению регуляции по принципу биологической обратной связи. Мутации гена тромбопоэтина определяются при врожденной (семейной) эссенциальной тромбоцитемии, которая, как правило, является вариантом заболевания с аутосомно-доминантным характером наследования. Описан также случай семейной эссенциальной тромбоцитемии как рецессивного заболевания, возможно, связанного с Х-хромосомой. При прогрессировании эссенциальной тромбоцитемии в качестве маркера бласттрансформации определяют генетические повреждения гена р53 или, реже, - мутацию генов семейства NRAS.
Получены доказательства, что гиперметилирование белков SOCS-1 или SOCS-3 может активировать JAK-STAT сигнальный путь либо альтернативно, либо совместно с JAK2 мутацией. В молекулярном патогенезе эссенциальной тромбоцитемии, как и других кМПЗ, играют определенную роль также и менее распространенные мутации, которые не входят в список обязательных исследований.
При исследовании концентрации цитокинов сыворотки крови, предположительно связанных с тромбоцитозом при кМПЗ, выявлено, что повышение концентрации цитокинов имеется преимущественно при реактивном тромбоцитозе, а эссенциальная тромбоцитемия - автономное заболевание, не регулируемое цитокинами. Только повышенный уровень адгезивных молекул ICAM-1 связывают с клональным тромбоцитозом, ассоциированным с кМПЗ.
Однако чувствительность мегакариоцитарных предшественников к цитокинам при эссенциальной тромбоцитемии повышена. Повышенный биосинтез тромбоксана А2, имеющий место при эссенциальной тромбоцитемии, способствовал патогенетическому обоснованию применения малых доз ацетилсалициловой кислоты для лечения эссенциальной тромбоцитемии. В тромбогенезе при эссенциальной тромбоцитемии имеется определенный вклад лейкоцитов (клеточные адгезии с тромбоцитами, розеткообразование) и эритроцитов (индукторы агрегации тромбоцитов), снижение активности ристоцетинового кофактора Виллебранда, повышение молекулярной массы мультимеров фактора Виллебранда, а также дефицит антитромбина III, протеинов С и S.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
V617F-позитивные пациенты с эссенциальной тромбоцитемией имеют многие клинические проявления, свойственные истинная полицитемия, с достаточно высоким уровнем гемоглобина, повышенным количеством нейтрофилов, увеличенным костномозговым эритро- и гранулопоэзом, более низким уровнем сывороточного эритропоэтина и ферритина, более часто встречающимися тромбозами и более частой трансформацией в истинную полицитемию. Некоторые авторы склонны объединить V617F-позитивных пациентов с эссенциальной тромбоцитемией и V617F-позитивных пациентов с истинной полицитемией (почти все больные истинной полицитемией) в одну нозологическую группу.
V617F-негативные пациенты с эссенциальной тромбоцитемией имеют характерные признаки кМПЗ, включая цитогенетические аномалии, гиперклеточность костного мозга с аномальной морфологией мегакариоцитов, гиперэкспрессию гена PRV1, эритропоэтин-независимый рост эритроидных колоний и риск трансформации в миелофиброз или острый лейкоз.
У 30-50% пациентов с эссенциальной тромбоцитемией начало заболевания протекает бессимптомно и обнаруживается только при рутинном исследовании анализа периферической крови. При эссенциальной тромбоцитемии могут наблюдаться общие конституциональные симптомы, характерные для всей группы кМПЗ: субфебрилитет, потеря массы тела, повышенная потливость, а также кожный зуд после горячих водных процедур.
Клиническая картина эссенциальной тромбоцитемии определяется особенностями характерных сосудистых осложнений и кровотечений. Наиболее часто встречаются микроциркуляторные сосудистые осложнения - эритромелалгия, стенокардия, а также вазомоторные симптомы: головная боль, преходящие нарушения зрения, транзиторные ишемические атаки (инсульт головного мозга).
Эритромелалгия - (от греч. erythros - красный, melos - конечность, algos - боль; синонимы - синдром Митчелла, отек кожи ограниченный болезненный Поспелова, паралич конечностей вазомоторный Ланнуа) - характерный симптомокомплекс при эссенциальной тромбоцитемии, который проявляется как приступ жгучей боли в пальцах рук и ног, кистях, стопах, усиливающийся в тепле, облегчается холодом, после приема ацетилсалициловой кислоты может проходить на несколько дней.
Иногда эритромелалгию называют обратным синдромом Рейно. Впервые подобный болевой приступ описал в 1855 г. Н.И. Пирогов как «посттравматическую гиперестезию» - интенсивные боли жгучего характера в конечностях, сопровождающиеся выраженными гиперестезией, вегетативными и трофическими нарушениями у солдат, возникающими после ранения. В 1865 г. американский хирург С. Митчелл описал аналогичную клиническую картину жгучих болей, трофических расстройств в пораженной конечности у солдат, пострадавших в гражданской войне в США, и назвал ее эритромелалгией.
Эритромелалгию выделяют как синдром и при других разных первичных заболеваниях, таких как рассеянный склероз, деформирующие заболевания позвоночника, последствия травматических повреждений, алкоголизма, соматические заболевания, а также как самостоятельное заболевание. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемией эритромелалгия характеризуется активацией тромбоцитов и повреждениемсосудистой стенки, но не образованием тромбина, что подтверждается эффективностью ацетилсалициловой кислоты и неэффективностью антикоагулянтов.
Тромбозы, тромбоэмболии и кровотечения являются наиболее типичными осложнениями. Частота развития тромбозов при эссенциальной тромбоцитемии составляет 9-22%. При JAK2-ЭТ риск тромбозов отмечается в 2 раза чаще, чем при CALR-ЭТ. CALR-ЭТ развивается у более молодых пациентов и характеризуется более значительным повышением количества тромбоцитов крови, но относительно низким риском тромбозов.
Тромботические осложнения:
инсульт / транзиторные ишемические атаки;
окклюзии артерии или вен сетчатки;
нарушения проходимости коронарных артерий;
эмболия легочной артерии;
тромбоз печеночной или воротной вены;
тромбоз глубоких вен;
дигитальная ишемия (эритромелалгия). Кровотечения встречается реже - в 3-9% случаев.
Как правило, это спонтанные кровотечения из поверхностных сосудов кожи или слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, дыхательного или урогенитального тракта. Риск развития кровотечений в значительной степени связан с гипертромбоцитозом (количество тромбоцитов >1500-2000х109/л).
В долгосрочном периоде наблюдения течение эссенциальной тромбоцитемии проявляется дополнительными симптомами развившегося миелофиброза, которые могут включать прогрессирующую цитопению, конституциональные симптомы, кахексию и потерю массы тела, спленомегалию и трансформацию в острый лейкоз.
Эссенциальная тромбоцитемия нередко выявляется у беременных. При этом у них могут наблюдаться повторные выкидыши в I триместре беременности, задержка созревания плода, маточные кровотечения (наклонность к кровотечениям у этих пациенток вообще больше, чем среди других больных эссенциальной тромбоцитемией), возможны инфаркты плаценты.
Трансформация в острый лейкоз при эссенциальной тромбоцитемии возможна не только как последствие циторедуктивной терапии с применением препаратов с высоким лейкозогенным эффектом, но так же и как проявление естественной эволюции заболевания (чаще у V617F-негативных пациентов эссенциальной тромбоцитемии). Наиболее часто встречается М4 или М7 фенотип вторичного острого миелобластного лейкоза у больных эссенциальной тромбоцитемией, однако описана также трансформация в Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз. При развитии трансформации в острый лейкоз у V617F-позитивных пациентов эссенциальную тромбоцитемию данная мутация среди больных вторичным острым миелобластным лейкозом уже не выявляется. Отмечается, что к бласттрансформации эссенциальной тромбоцитемии приводят также хромосомные аномалии (в 21-й паре) и способность костномозговых клеток формировать in vitro спонтанные колонии, как при хроничсеком миелобластным лейкозом.
Выявлена необычная трансформация истинная тромбопения в эссенциальную тромбоцитемию через пять лет после начала лечения. Описана редкая ассоциация эссенциальной тромбоцитемии с хроническим лимфолейкозом, не связанная с проводимой терапией.
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ
При подозрении на эссенциальную тромбоцитемию необходимо выполнить клинический анализ крови, исследование лейкоцитов периферической крови методом полимерной цепной реакции для выявления мутации JAK2V617F, гистологическое исследование биоптата костного мозга. Для уточнения размера селезенки применяются визуализирующие методики.
В настоящее время диагностика эссенциальной тромбоцитемии базируется на критериях, принятых ВОЗ в 2008 г. Это позволяет исключить из когорты больных эссенциальной тромбоцитемией часть пациентов с ПМФ и истинной полицетемией, которые раньше на основании критериев группы по изучению истинной полицитемии могли быть диагностированы как пациенты с эссенциальной тромбоцитемией. В 2011 г. международной группой по изучению и лечению миелопролиферативных заболеваний проведено исследование, в котором из 1104 пациентов, диагностированных как имеющие эссенциальную тромбоцитемию, при пересмотре в соответствии с критериями ВОЗ диагноз подтвердился только у 81%, а у остальных пациентов установлена ранняя префибротическая стадия миелофиброза.
Тем не менее, учитывая сложности разграничения эссенциальной тромбоцитемии и раннего ПМФ, продолжаются разработки новых критериев диагностики эссенциальной тромбоцитемии, например группой BCSH. На основании этого некоторые авторы предлагают при диагностике отказаться от трепанобиопсии костного мозга, например при наличии мутации JAK2V617F, однако сложно в таком случае показать отсутствие других миелоидных опухолей.
Спленомегалия обычно встречается у половины больных эссенциальной тромбоцитемией; она, как правило, незначительная и связана с депонированием тромбоцитов, реже - как проявление экстрамедуллярного кроветворения. Гепатомегалия может определяться у 20-50% пациентов.
Характерным является выявление в периферической крови тромбоцитоза с гигантскими тромбоцитами причудливых форм, увеличение среднего объема тромбоцитов и показателя анизоцитоза тромбоцитов. Обнаруживаются циркулирующие мегакариоциты и фрагменты ядер мегакариоцитов. При сравнении выраженности продукции тромбоцитов отмечено, что она в 6,2 раза превышает нормальную и пропорциональна росту объема мегакариоцита, который в 6,8 раза превышал норму.
Более выраженная продукция тромбоцитов (в 9,5 раза выше нормы) выявлялась только у больных истинной полицитемией с большой спленомегалией за счет увеличенного пула тромбоцитов в увеличенной селезенке. В крови также могут выявляться умеренный лейкоцитоз, который редко превышает 30х109/л, небольшая эозинофилия/базофилия. Уровень эритроцитов в норме, несмотря на конкурентный дефицит железа; каплевидные формы и нормобласты не характерны для больных эссенциальной тромбоцитемией. При исследовании крови на мочевую кислоту и витамин В12 эти показатели часто повышены.
Дифференциация эссенциальной тромбоцитемии от тромбоцитозов при различных кМПЗ во многом противоречива в связи с отсутствием четких клинических и морфологических критериев.Основой дифференциальной диагностики эссенциальной тромбоцитемии и реактивных тромбоцитозов является, помимо характерных клинических признаков, трепанобиопсия подвздошной кости. В костном мозге выявляют легкую или умеренную гиперклеточность, выраженную гиперплазию мегакариоцитарного ростка со скоплениями мегакариоцитов в виде кластеров и наслоений. Мегакариоциты увеличены в размерах по объему и площади, многодольчатые, ядра с относительно высокой степенью зрелости.
Изменений со стороны эритроидного и миелоидного ростков кроветворения не отмечается. Ранее было принято считать, что легкий ретикулиновый фиброз при эссенциальной тромбоцитемии в меньшинстве случаев возможен, однако, согласно ВОЗ-критериям, в настоящее время выявление миелофиброза у первичного пациента исключает эссенциальную тромбоцитемию.
Диспластические изменения в клетках костного мозга у больных эссенциальной тромбоцитемиеймогут быть признаком клональной эволюции миелопролиферативного заболевания.
В связи с вариабельностью клинико-гистологических изменений должно уделяться большое внимание точной диагностике эссенциальной тромбоцитемиис целью исключения других кМПЗ, а также хронический миелолейкоз и миелодиспластический синдром. Различные шкалы для оценки степени миелофиброза и недостаточный опыт патолога могут приводить к неодинаковым суждениям о диагнозе кМПЗ: часто начальная стадия ПМФ с мегакариоцитозом и начальным миелофиброзом рассматривается как эссенциальная тромбоцитемия с префибротическим миелофиброзом, что не соответствует ВОЗ-критериям диагностики эссенциальной тромбоцитемии.
В то же время иногда выявляется изолированный тромбоцитоз с выраженным миелофиброзом без других признаков ПМФ и с хорошим прогнозом, которые также не соответствуют ВОЗ-критериям диагностики эссенциальной тромбоцитемии, но могут иметь место при неклассифицированном кМПЗ. Имеются также мнения, что ПМФ нередко дебютирует в фазе акселерации ранее недиагностированного МПЗ, обычно эссенциальная тромбоцитемия.
Чаще всего в дифференциальный диагноз эссенциальной тромбоцитемии включают следующее.
Реактивный тромбоцитоз.
Первичный миелофиброз.
Истинная полицитемия.
Хронический миелолейкоз.
Миелодиспластический синдром.
Иногда - семейная эссенциальная тромбоцитемия.
ФАКТОРЫ РИСКА
Индивидуализация лечения пациентов эссенциальной тромбоцитемии основана на факторах риска тромбогеморрагических осложнений.
Факторы риска (связанные с пациентом):
возраст >60 лет;
тромбозы в анамнезе;
число тромбоцитов 1500х109/л;
повышенная масса тела;
сердечно-сосудистые факторы риска (курение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия);
наличие тромбофилических факторов риска (фактор V Лейден, антифосфолипидные антитела).Наличие одного или более сосудистых факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет) увеличивает частоту артериальных тромбозов. Наиболее значимым фактором, особенно у женщин, оказался фактор курения.
У больных эссенциальной тромбоцитемией, особенно у женщин до 40 лет, риск развития тромбозов низкий, но затем быстро возрастает. Среди мужчин частота сосудистых осложнений в целом выше, что выделяет мужской пол как дополнительный фактор риска при определении показаний к терапии. Риск развития тромбозов крупных сосудов повышается у пациентов после 60 лет, особенно при наличии тромботических осложнений в анамнезе.
Имеются также факторы риска, более специфичные для эссенциальной тромбоцитемии: биохимические и функциональные нарушения тромбоцитов, повышение количества лейкоцитов и их активация, наличие JAK2V617F или другого маркера клональности.
Дополнительные группы риска:
промежуточный риск - 40-60 лет без факторов высокого риска и менее 60 лет с сердечнососудистыми факторами;
пациенты с эссенциальной тромбоцитемией моложе 40 лет.
Выделение этих групп риска не является общепринятым и требует уточнения по результатам клинических исследований необходимости принимать циторедуктивную терапию.
В соответствии с наличием различных факторов риска разработана Международная прогностическая шкала по определению риска развития тромбоза.
ЛЕЧЕНИЕ
Лекарственная терапия претерпела эволюцию от алкилирующих агентов до гидроксимочевины, интерферона альфа и анагрелида, которые традиционно применяются для больных эссенциальной тромбоцитемией, а с недавнего времени - и до назначения JAK2-ингибиторов и новых исследовательских препаратов.Первой рекомендацией для больных эссенциальной тромбоцитемиией является модификация образа жизни (т. е. снижение массы тела при ожирении, прекращение курения для курильщиков), а также контроль за артериальным давлением и уровнем холестерина для соответствующих пациентов.
Лечебная стратегия при эссенциальной тромбоцитемии представляет собой сложный баланс между профилактикой кровотечения и тромботических осложнений и риском побочных эффектов препарата и токсичности, в связи с чем всегда взвешивается польза и риск циторедуктивной и антитромботической терапии. Большое кровотечение бывает редко и обычно связано с гипертромбоцитозом, когда уровень тромбоцитов превышает 1500х109/л. Высокий уровень тромбоцитов является показанием к назначению циторедуктивной терапии.
Традиционно для лечения эссенциальной тромбоцитемии с целью циторедукции назначается гидроксимочевина.
Особенности препарата:
ингибитор синтеза и восстановления ДНК, способствует разрывам двойной структуры ДНК; миелосупрессивный агент;
уменьшение мегакариоцитов за счет угнетения плюрипотентной клетки-предшественницы гемопоэза;
обладает неселективным эффектом на все ростки кроветворной ткани, особенно лейкопоэз;
гидроксимочевина запрещена при беременности;
антагонист р53 (т. е. может способствовать опухолевому росту);
прием гидроксимочевины приводит к трансформации в острый лейкоз/миелодиспластический синдром в 5-10% случаев.
Начальная доза составляет 500-1000 мг с дальнейшей коррекцией для удержания уровня тромбоцитов менее 600х109/л и уровня лейкоцитов более 2х109/л. В целом, гидроксимочевина хорошо переносится, из побочных эффектов отмечают миелосупрессию, мукозиты и язвы нижних конечностей.
В 1997-2002 гг. проведено одно из первых сравнительных исследований эффективности гидроксимочевины и анагрелида у больных с высоким риском эссенциальной тромбоцитемии. Было показано превосходство комбинации гидроксимочевины с ацетилсалициловой кислотой над комбинацией анагрелида с ацетилсалициловой кислотой. Поэтому в рекомендациях European Leukemia Net по циторедуктивной терапии на основании результатов этого масштабного исследования (n=809) гидроксимочевина вместо анагрелида одобрена для применения в качестве терапии первой линии у пациентов эссенциальная тромбоцитемия с высоким риском.
В исследовании PT1 отмечалось, что в группе ана-грелида имело место значительно большее количество тромботических и геморрагических событий, а также более часто выявлялся миелофиброз; не было выявлено разницы в развитии миелодисплазии или острого лейкоза.Учитывая старые критерии диагностики эссенциальной тромбоцитемии в РТ1-исследовании, в 2002-2006 гг. было проведено исследование ANAHYDRET.
В него включили 259 первичных пациентов с эссенциальной тромбоцитемией, диагностированной на основании классификации, предложенной ВОЗ, так как фиброзная трансформация костного мозга и повышенное количество лейкоцитов (>11х109/л) при истинной эссенциальной тромбоцитемией встречаются редко.
В результате исследования показано, что анагрелид, селективно снижающий количество тромбоцитов, не менее эффективно, чем гидроксимочевина, предотвращает тромботические осложнения у гомогенной когорты пациентов с эссенциальной тромбоцитемией, диагностированной в соответствии с критериями ВОЗ, а также что применение анагрелида не приводит к прогрессированию эссенциальной тромбоцитемии с развитием миелофиброза или острого лейкоза и в отсутствие ацетилсалициловой кислоты не вызывает кровотечений (в исследовании ANAHYDRET анагрелид применялся преимущественно в монотерапии).
Отдельные побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, связанные с вазодилататорным и положительным инотропным эффектами (гипертензия, сердцебиение, тахикардия), как правило, можно устранить снижением дозы анагрелида. Множество исследований независимых групп исследователей и исследование ANAHYDRET ясно подтверждают, что истинная эссенциальная тромбоцитемия, согласно ВОЗ-критериям, является стабильным заболеванием, и терапия анагрелидом не увеличивает риск прогрессирования в миелофиброз. Различия по частоте возникновения геморрагических осложнений между группами, получавшими лечение ана-грелидом в исследовании PT1 и ANAHYDRET, также объяснимы применением разных диагностических критериев.
Кроме того, низкий процент кровотечений у пациентов груп-пы анагрелида в исследовании ANAHYDRET связан с ограниченным использованием ацетилсалициловой кислоты, которая может вызывать геморрагические осложнения у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией, особенно в комбинации с анагрелидом. С другой стороны, ограниченным применением ацетилсалициловой кислоты объясняется несколько более высокий процент тромбозов у пациентов обеих групп лечения в исследовании ANAHYDRET.
Хотя для пациентов эссенциальной тромбоцитемии повышенного риска применение гидроксимочевины значительно снижает риск сосудистых осложнений, необходимо учитывать повышенный лейкозогенный эффект такой терапии.
У пациентов молодого возраста чаще выявляются тяжелые тромбогеморрагические осложнения. В то же время у молодых пациентов расширяются возможности миелосупрессивной терапии и проведение трансплантации костного мозга при прогрессировании заболевания и развитии острого лейкоза. Если пациенты высокого риска являются кандидатами на циторедуктивную терапию, то больные низкого риска, особенно в молодом возрасте, могут или вообще не лечиться, или получать низкую дозу ацетилсалициловой кислоты либо другую антитромботическую терапию.
Применением ацетилсалициловой кислоты купируются такие проявления эссенциальной тромбоцитемии, как эритромелалгия, преходящие неврологические расстройства и преходящие нарушения со стороны зрения. Остается неясной роль ацетилсалициловой кислоты в первичной профилактике тромбозов. Ацетилсалициловая кислота не рекомендуется при кровотечении в анамнезе и уровне тромбоцитов выше 1500х109/л, когда повышается наклонность к кровотечению, обычно из желудочно-кишечного тракта у молодых женщин. У молодых больных большой интерес представляет также применение интерферона альфа.
Препарат обладает циторедуктивными свойствами и снижает уровень тромбоцитов, не обладает лейкозогенностью, но в то же время имеют место частые и клинически значимые побочные эффекты, что ухудшает качество жизни пациентов. Несмотря на то что использование пегилированного интерферона удобнее, по токсичности он мало отличается от стандартного интерферона. 30-50% пациентов отказываются от лечения интерфероном из-за симптомов токсичности и плохого самочувствия - лихорадки, гриппоподобного синдрома, болей в суставах и мышцах, тошноты, анорексии, депрессии, нарушений сна, неврологических, гастроинтестинальных и кардиоваскулярных проявлений.
Однако у беременных и женщин детородного возраста, страдающих эссенциальной тромбоцитемией, следует воздерживаться от циторедуктивной терапии по возможности, и, если показана циторедукция после I триместра беременности, интерферон альфа становится препаратом выбора, так как анагрелид запрещен при беременности.В связи с появлением новых данных о поликлоновости эссенциальной тромбоцитемии у отдельных пациентов, преимущественно молодых женщин, дискутируются польза и риск цито-редуктивной терапии имеющимися в настоящее время препаратами.
В 2005 г. знаменательное открытие мутации JAK2V617F в мультипотентных клетках-предшественниках миелопролиферативных заболеваний предоставило новую терапевтическую мишень для лечения. В последнее время на основании данных о наличии JAK2V617F-позитивных пациентов с эссенциальной тромбоцитемией появилась перспектива использования JAK2-ингибиторов. Руксолитиниб - первый официально разрешенный JAK2-ингибитор для лечения пациентов с ПМФ и предлеченных больных с постполицитемическим и посттромбоцитемическим миелофиброзом.
Однако хотя опыт применения JAK2-ингибиторов у первичных больных с эссенциальной тромбоцитемией ограничен, в исследовании RESPONSE (III фаза) отмечены хорошие результаты лечения руксолитинибом у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией, рефрактерных к гидроксимочевине: нормализация числа тромбоцитов достигнута у 49%, а у 13 из 14 пациентов исходный тромбоцитоз >1000х109/л уменьшился на 50%, отмечено уменьшение размеров селезенки и конституциональных симптомов. Общий ответ составил 90% (26% - полная ремиссия).
Учитывая выявление при ЭТ гиперметилирования генов, участвующих в проведении сигнала на пролиферацию клетки (гиперметилирование SOCS-1 или SOCS-3), также перспективным направлением для лечения эссенциальной тромбоцитемии может стать эпигенетическая терапия. В настоящее время показана предварительная эффективность ингибиторов гистоновой деацетилазы в качестве монотерапии или в комбинированном лечении (с ингибиторами JAK2 и белков теплового шока) больных эссенциальной тромбоцитемией.
В лечении эссенциальной тромбоцитемии изучается также эффективность ингибиторов PI3K/AKT/mTOR (эверолимус) как препаратов, противодействующих активации JAK/STAT сигнального пути.На основании хороших показателей выживаемости и данных о риск-стратификации пациентов с эссенциальной тромбоцитемией, данных о роли мутации JAK2 и других молекулярных маркеров, результатов исследования анагрелида у первичных пациентов с ВОЗ-критериями эссенциальной тромбоцитемии, а также с учетом лейкозогенности гидроксимочевины может быть предложен новый алгоритм терапии.
Одной из первых опций является модификация кардиоваскулярных факторов риска. Весьма эффективной может оказаться рекомендация приема статинов, учитывая их плеоморфный эффект на ингибирование пролиферации и ангиогенеза, индукцию апоптоза, и, как недавно обнаружено, ингибирование JAK2 в липидном слое клеточной мембраны и JAK2V617F-зависимый клеточный рост.
Важным фактором для терапии эссенциальной тромбоцитемии является выбор антитромботического препарата, как правило, ацетилсалициловой кислоты в низких дозах, однако для группы высокого риска и при выраженном тромбоцитозе в группе низкого риска анагрелид может быть предпочтительным. Анагрелид также оказался высокоэффективным при непереносимости и толерантности к гидроксимочевине, а с учетом отсутствия лейкозогенного потенциала анагрелид может предлагаться в первой линии лечения. Хотя в настоящее время нет данных о необходимости добиваться эрадикации злокачественного клона при эссенциальной тромбоцитемии, однако, учитывая роль мутации JAK2 в патогенезе эссенциальной тромбоцитемии, при выборе циторедуктивной терапии целесообразно планировать раздельное лечение JAK2-позитивных и JAK2-негативных пациентов, несмотря на отсутствие окончательных результатов клинических исследований JAK2-ингибиторов у больных эссенциальной тромбоцитемией.
В то же время в фазе посттромбо-цитемического миелофиброза у JAK2-позитивных больных показано применение JAK2-ингибиторов. Кроме того, JAK2-ингибиторы могут быть препаратами выбора при трудно купируемом кожном зуде, тяжелых конституциональных симптомах или выраженной спленомегалии. Для пациентов низкого риска гидроксимочевина не предлагается. При повышенном риске, как оказалось, клиническая эффективность гидроксимочевины больше у JAK2V617F-позитивных больных, в то время как анагрелид менее эффективен в этой группе. Непереносимость (толерантность) гидроксимочевины может быть поводом для назначения бусульфана или интерферона альфа.
Ацетилсалициловая кислота при гипертромбоцитозе способствует появлению кровотечений, что связано с развитием приобретенного синдрома Виллебранда и снижением активности фактора Виллебранда (абсорбция на тромбоцитах мультимеров фактора Виллебранда, протеолиз фактора Виллебранда). Поэтому перед назначением ацетилсалициловой кислоты при тромбоцитозе более 1000х109/л необходимо убедиться, что активность кофактора ристоцетина более 30%.
Эпигенетическая терапия является весьма перспективным подходом, который может быть рекомендован всем больным эссенциальной тромбоцитемией с гипертромбоцитозом.
Подходы при особых ситуациях сходны с таковыми при истинной полицитемии с учетом связанных с тромбоцитозом рисков при развитии тромбозов крупных сосудов, перед оперативным вмешательством, у пациентов с выраженным кожным зудом, а также в случае посттромбо-цитемического миелофиброза и эволюции в острый лейкоз. Следует избегать спленэктомии при эссенциальной тромбоцитемии, так как она может привести к значительному повышению тромбоцитов, и риска как кровотечений, так и тромбозов. При беременности основным способом лечения эссенциальной тромбоцитемии остается интерферонотерапия. Препараты с повышенным лейкозогенным потенциалом целесообразно, по возможности, применять в группе пожилых пациентов.
ПРОГНОЗ И ВЫЖИВАЕМОСТЬ
Прогноз у нелеченых пациентов с эссенциальной тромбоцитемией, протекающей бессимптомно, обычно хороший. Медиана выживаемости составляет 10-15 лет, особенно при контроле и предупреждении возможных тромбоэмболических и геморрагических осложнений. 20-летний рубеж общей продолжительности жизни с момента диагностики преодолевают 64% больных эссенциальной тромбоцитемией.
При этом основным фактором, ограничивающим выживаемость, выделен возраст пациентов. При недавнем исследовании 617 больных с эссенциальной тромбоцитемией медиана ОВ была 17,7 лет для пациентов с CALR-ЭТ, 9,2 года -для JAK2-ЭТ, 9,1 года - при выявлении мутации MPL и только 3,2 года у трижды негативных (т. е. без мутаций CALR, JAK2 и MPL) больных с эссенциальной тромбоцитемией.
Таким образом, на примере эссенциальной тромбоцитемии видно, что миелопролиферативные заболевания охватывают гетерогенную группу клональных заболеваний системы крови, диагностика которых все еще остается непростым вызовом для врача. Возможности безопасного и эффективного лечения эссенциальной тромбоцитемии анагрелидом подтверждены клиническими исследованиями. Вопросы о преимуществах гидроксимочевины над анагрелидом у отдельной категории пациентов высокого риска связаны с неточностью диагностики эссенциальной тромбоцитемии (использовались старые критерии заболевания). Изучается перспектива применения новых таргетных препаратов для контроля тромбоцитоза у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией.
В связи с незначительным влиянием эссенциальной тромбоцитемии на продолжительность жизни лечение заболевания должно преследовать цель улучшения качества жизни за счет уменьшения выраженности сосудистых осложнений с минимальным применением химиотерапии ввиду ее лейкозогенности или интерферона альфа из-за значительного ухудшения качества жизни. Необходимость добиваться эрадикации опухолевого клона при эссенциальной тромбоцитемии остается под вопросом: с одной стороны, при трансформации в острый лейкоз нередко чаще выявлялись JAK2V61ZF-негативные бласты, т. е. острый лейкоз может развиться из независимого клона, а с другой стороны, наличие клеток с JAK2V617F оказывало протективный эффект от развития миелофиброза.
В связи с тем, что пациенты без мутаций CALR, JAK2 и MPL (т. е., трижды негативные) имеют значительно более высокий риск лейкемической трансформации, чем при наличии CALR- или JAK2-мутаций, в таких случаях показана эрадикация опухолевого клона.
Эссенциальная тромбоцитемия (первичная тромбоцитемия, эссенциальный тромбоцитоз) характеризуется увеличением количества тромбоцитов, мегакариоцитарной гиперплазией, склонностью к кровотечениям или тромбозам.
Причины возникновения
Эссенциальная тромбоцитемия впервые была описана Геделем и Эпштейном в 1934 году, но ее причины и факторы риска четко не описаны до сих пор. Известно, что в патологический процесс вовлекается клетка-предшественница костного мозга. Увеличенная продукция тромбоцитов может быть обусловлена повышением чувствительности мегакариоцитов к цитокинам или, наоборот, ее снижением в отношении ингибирующих факторов.
Симптомы
Клиническая картина заболевания у трети больных стерта.
Характерны следующие синдромы:
Цереброваскулярная ишемия , которая проявляется головными болями, снижением умственной работоспособности, головокружением, тошнотой, рядом неврологических признаков, которые связаны с нарушением работы задней и передней церебральных артерий.
Геморрагический синдром , проявляющейся в виде кожных кровоизлияний, кровоточивости десен. Могут возникать желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения из мочевых путей.
Эритромелалгия , которая выявляется жгучими пульсирующими болями в конечностях. Боль усиливается во время физических нагрузок, становится менее интенсивной во время отдыха, под воздействием холода. Часто болевой синдром сопровождает потемнение кожи или эритема, ощущение жара.
Тромбоцитемия может сочетаться с дистрофическими изменениями конечностей , синдромом Рейно, который заключается в болевых ощущениях в кончиках пальцев вследствие тромбоза мелких сосудов. У пациентов могут развиваться сухие некрозы кончиков пальцев ног или рук.
Достаточно часто при тромбоцитемии возникают окклюзии сосудов . Тромбы формируются обычно в артериях, реже - в венах. Поражаться могут сосуды головного мозга, нижних конечностей, коронарные и легочные артерии.
У беременных женщин, страдающих тромбоцитемией, возможны множественные инфаркты плаценты, спонтанные аборты, плацентарная недостаточность, преждевременные роды, преждевременная отслойка плаценты, задержка развития плода.
Диагностика
- Врачебный осмотр - выявление признаков тромбозов сосудов, увеличения селезенки и печени.
- Общий анализ крови - наблюдается значительное повышение количества лейкоцитов (более 600-10000х10*9/л). Тромбоциты становятся крупными, изменяют свою окраску, могут принимать необычную форму. Также могут обнаруживаться фрагменты мегакариоцитов в крови.
- Коагулограмма - оценка состояния свертывающей системы крови.
- Исследования костного мозга (трепанобиопсия, аспирационная биопсия) - исследование образцов костного мозга, которые получают из подвздошной кости и грудины. Выявляется увеличение количества мегакариоцитов (клеток-предшественниц тромбоцитов) и зрелых тромбоцитов.
- Специальные молекулярно-генетические и цитогенетические исследования - выявление характерных для данного заболевания мутаций.
- Дополнительные исследования: исследование функционального состояния легких; рентгенологическое исследование легких; ультразвуковое исследование печени, селезенки, сердца и других внутренних органов; колоноскопия, фиброгастроскопия позволяют исключить симптоматические тромбоцитозы при злокачественных новообразованиях, хронических и острых кровотечениях, инфекциях.
Виды заболевания
Различают первичную тромбоцитемию (причина заболевания не может быть установлена) и вторичную, которая развивается вследствие инфекционного заболевания, кровотечения, ревматоидного артрита, саркаидоза, удаления селезенки, некоторых злокачественных опухолей.
Первичная тромбоцитемия также называется эссенциальной.
Действия пациента
При появлении признаков заболевания необходимо обратиться к врачу-гематологу.
Лечение
Терапия тромбоцитемии включает химиотерапию (цитостатические препараты), биологические препараты (альфа-интерферон), профилактику тромбозов и тромбоэмболии, тромбоцитаферез (аппаратное удаление тромбоцитов сепараторами клеток крови).
Если у больного отмечается нетяжелая симптоматика (легкая эритромелалгия, ишемия пальцев, периодические головные боли), медикаментозное лечение сводится к применению аспирина. Назначение потенциально опасного и токсического лечения, направленного на снижение уровня тромбоцитов, оправдано в более тяжелых случаях.
Пациентам старше шестидесяти лет, имеющим в прошлом тромбозы, а также больным с повышенным риском развития тромбозов также применяют препараты, способствующие снижению уровня тромбоцитов.
Осложнения
Среди тромботических осложнений чаще встречаются коронарные, церебральные и периферические артериальные тромбозы, реже - тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен нижних конечностей.
Геморрагические осложнения выражаются в возникновении легочных, желудочно-кишечных, почечных кровотечений, кожных геморрагий.
Развиваются лимфаденопатия и спленомегалия.
Прогноз данного заболевания в целом благоприятный. Однако в 20 % случаев первичная тромбоцитемия переходит в миелофиброз. В 2 % случаев заболевание трансформируется в острый лейкоз, при этом риски могут увеличиваться после проведения цитостатической терапии.
Профилактика
Профилактика эссенциальной тромбоцитемии не разработана.
