Острые лейкозы. Что такое миелодиспластический синдром? Причины и классификация миелодиспластического синдрома

Миелодиспластический синдром (МДС) - тяжелое гематологическое заболевание, которое относится к группе онкопатологий и плохо поддается терапии . В основе недуга лежит нарушение процесса воспроизведения клеток крови: их развития и деления. В результате подобных аномалий образуются онкологические структуры, и формируются незрелые бласты. Постепенно количество нормально функционирующих, зрелых клеток в организме уменьшается. Данный синдром называют «дремлющим лейкозом» из-за скопления в крови бластных клеток.

Костный мозг - важный кроветворный орган, в котором происходят процессы образования, развития и созревания клеток крови, то есть осуществляется гемопоэз. Этот орган также принимает участие в иммунопоэзе - процессе созревания иммунокомпетентных клеток. У взрослого человека в костном мозге содержатся незрелые, недифференцированные и низкодифференцированные клетки – стволовые.

Большинство заболеваний костного мозга обусловлены мутацией стволовой клетки крови и нарушением ее дифференциации. МДС не является исключением. Расстройство кроветворения приводит к развитию острого лейкоза. Причина первичного МДС неизвестна. Мутагенные факторы оказывают негативное воздействие на стволовую клетку крови, что приводит к нарушению ДНК и выработке в костном мозге аномальных клеток, постепенно вытесняющих нормальные. Вторичный синдром развивается в результате длительного лечения цитостатиками, при частом контактировании с химическими веществами, в следствии облучения. Заболевание чаще развивается у пожилых лиц старше 60 лет, чаще у мужчин. Раньше среди детей синдром практически не встречался. В настоящее время недуг «помолодел». Все чаще случаи МДС наблюдаются у больных среднего возраста, что связано с экологическими проблемами крупных городов. Миелодиспластический синдром имеет код по МКБ-10 D46.

Цитопения - клиническое проявление патологий системы кроветворения. Симптоматика недуга определяется поражением определенной клеточной линии. У больных возникает слабость, утомляемость, бледность, головокружение, лихорадка, кровоточивость, кровоизлияния. Специфические признаки при этом отсутствуют. Диагностика патологии основывается на результатах гемограммы и гистологического исследования биоптата костного мозга. Лечение заключается в переливании основных компонентов крови, проведении химиотерапии, иммуносупрессивной терапии и пересадке костного мозга.

цитопения с нарушением созревания клеток крови по нескольким росткам

Эффективное лечение МДС – одна из самых сложных проблем современной медицины. Его проводят специалисты в области онкогематологии. Синдром в запущенных случаях приводит к онкологии. Но так происходит не всегда. Легкие формы недуга типа рефракционной анемии обычно не заканчиваются формированием рака. Недостаток клеток крови приводит к анемии, кровоточивости, сердечной дисфункции, увеличению риска развития инфекционных заболеваний. Прогноз МДС определяется особенностями течения патологического процесса, своевременностью диагностических и общетерапевтических мероприятий. Своевременная терапия – единственный реальный шанс сохранить и продлить жизнь больных.

Этиология и патогенез

Гемопоэз – процесс кроветворения, который заключается в образовании и созревании клеток крови. Он происходит непрерывно, что связано с коротким сроком жизни клеток: от нескольких дней до 3-4 месяцев. Ежедневно в живом организме синтезируется огромное количество новых кровяных телец из клеток-предшественников. В процессе миелопоэза образуются миелоидные клетки – эритроцитарные, лейкоцитарные и тромбоцитарные клеточные элементы. Под воздействием негативных экзогенных и эндогенных факторов в костном мозге происходят патологические изменения, возникает расстройство кроветворения.

Этиология и патогенез МДС в настоящее время полностью не изучены. Ученые установили факторы, провоцирующие развитие патологии:

• загрязнения окружающей среды,
• радиоактивное излучение,
• табакокурение,
• опасные и вредные производственные факторы,
• контакты с агрессивными веществами,
• длительное проведение иммуносупрессивной терапии,
• врожденные генетические заболевания.

Первичный или идиопатический синдром - недуг невыясненной этиологии, который развивается в 80% случаев у лиц в возрасте 60-65 лет.

Вторичный синдром обусловлен воздействием на организм химиотерапевтических препаратов или лучевой терапии. Эта форма обычно развивается у молодых людей, быстро прогрессирует, отличается высокой устойчивостью к лечению и максимальным риском развития острого лейкоза.

В костном мозге вырабатываются все клеточные элементы крови. Там они находятся в незрелом состоянии, то есть являются предшественниками зрелых форм. По мере необходимости каждая из них превращается в полноценные клетки и выполняет жизненно важные функции, от которых зависит процесс дыхания, гемостаз, иммунная защита. При МДС стволовые клетки погибают до выхода в кровяное русло и не достигают своей функциональной зрелости. Это приводит к дефициту нормальных клеточных форм в крови и нарушению их функций, связанному с клеточной дисплазией.

МДС часто называют тлеющей лейкемией или предлейкозом, обусловленном генной мутацией стволовых клеток. Клональная пролиферация эритроидных, миелоидных и мегакариоцитарных форм приводит к неэффективному гемопоэзу и панцитопении. В костном мозге и крови происходят характерные морфологические изменения, обусловленные аномальной клеточной продукцией. У больных увеличивается печень и селезенка. Нестабильность синдрома обусловлена тенденцией к переходу в острый миелобластный лейкоз.

Симптоматические проявления

МДС не имеет специфической симптоматики. Его клинические проявления определяются степенью тяжести и формой недуга.

МДС долгое время может протекать бессимптомно или иметь стертое течение. Больные часто не обращают внимание на слабовыраженные клинические проявления и не посещают своевременно врача. Обычно МДС обнаруживают случайно во время проведения очередного медосмотра.

Диагностика

Диагноз МДС ставят после проведения лабораторного исследования периферической крови и гистологического исследования биоптата костного мозга. Специалисты изучают образ жизни больного, его анамнез, наличие профессиональных вредностей.

наиболее достоверный диагностический метод – трепанбиопсия костного мозга

Диагностические методы при МДС:

Только после полноценной диагностики и постановки правильного диагноза можно переходить к лечению недуга.

Лечение

Интенсивное лечение МДС заключается в применении целого комплекса мероприятий. В тяжелых случаях медикаментозную терапию проводят в условиях стационара. Больные с более легкими формами синдрома лечатся амбулаторно или на дневном стационаре. Основными среди общетерапевтических мероприятий являются химиотерапия и иммуносупрессивные методики. Трансплантация костного мозга проводится при тяжелом течении болезни и повышает шансы больных на выздоровление.

Лечение МДС проводится с целю нормализации показателей периферической крови, устранения симптомов патологии, предупреждения трансформации недуга в острый лейкоз, улучшения и продления жизни больных.

Симптоматическая терапия направлена на устранение клинических проявлений синдрома и сопутствующих заболеваний, осложняющих течение основного недуга.

1. Внутривенное капельное введение кровяных ингредиентов – тромбоконцентрата или эритроцитарной массы. Тромбоцитарную массу переливают редко.
2. Для профилактики гемосидероза – «Дисферал».
3. Иммуносупрессоры – «Леналидомид», антитимоцитарный и антилимфоцитарный глобулин, «Циклоспорин А», комбинации глюкокортикоидов.
4. Химиотерапевтические средства – «Цитарабин», «Дакоген», «Мельфалан».
5. Препараты-стимуляторы эритропоэза - железосодержащие препараты: «Ферроплекс», «Фенюльс», «Сорбифер дурулес»; препараты витаминов: «Цианкобаламин», «Фолиевая кислота»; анаболики-стероиды: «Анаполон», «Нандролон»; препараты эритропоэтина: «Эральфон», «Эпокомб»
6. Стимуляторы лейкопоэза – «Нейпоген», «Лейкоген», «Метилурацил», «Интерлейкин».
7. Ингибирование апоптоза – естественной гибели клеток – «Сандиммун», «Весаноид».
8. Ингибиторы развития кровеносных сосудов – «Талидамид», «Ревлимид».
9. Гипометилирующие средства – «Азацитидин».
10. При развитии инфекционных осложнений - антибиотики и антимикотики.

Схема лечения и дозировка препаратов зависят от возраста пациента, степени тяжести заболевания и общего состояния здоровья. Эффективность медикаментозной терапии достаточно низкая и непродолжительная. Единственный способ спасти больного - выполнить пересадку костного мозга. В тяжелых случаях также проводят трансплантацию стволовых клеток. Несмотря на свою эффективность, эти способы лечения имеют много недостатков: являются дорогостоящими, имеют высокую вероятность отторжения трансплантата, требуют дополнительной подготовки пациента к операции, вызывают трудности в поиске подходящего донора.

В настоящее время развитие генной инженерии и культивирование клеток крови достигли нового уровня. С их помощью процесс кроветворения можно регулировать. Специалисты определяют сколько клеток недовырабатывается индивидуально у каждого больного, а затем переходят непосредственно к лечению.

С помощью любого из вышеперечисленных методов можно добиться полной ремиссии синдрома.

Профилактика

Специфической профилактики синдрома не существует. Профилактические мероприятия, не допускающие ухудшения состояния больных и предупреждающие трансформацию синдрома в лейкоз:

• укрепление иммунитета,
• сбалансированное питание,
• поддержание гемоглобина на оптимальном уровне,
• частые прогулки на свежем воздухе,
• своевременное обращение к врачу при появлении первых признаков синдрома,
• периодическая сдача анализов и прохождение необходимых исследований,
• гигиена кожи,
• защита от контактов с химическими веществами,
• защита от радиации,
• ограничение активной физической нагрузки,
• своевременное лечение простудных и инфекционных заболеваний.

Прогноз

Прогноз МДС неоднозначный. Он зависит от тяжести патологии и своевременности лечения. Продолжительность жизни при легких формах синдрома составляет 15 лет, при наличии тяжелого течения недуга она не превышает 10 месяцев. При отсутствии или неэффективности лечения МДС трансформируется в острый лейкоз. Адекватная терапия обеспечивает максимальное продление жизни. Наблюдение за больными, имеющими стертую клиническую картину и относительно благоприятное течение недуга, осуществляют постоянно, даже в период стабильных показателей крови и костного мозга.

У пожилых людей синдром протекает особенно тяжело и плохо лечится. Это связано с наличием у них хронических заболеваний и подавлением иммунитета. Их организм не справляется, и процесс выздоровления затягивается.

Видео: базовая информация о миелодиспластическом синдроме

Миелодиспластический синдром (МДС) — группа разнородных онкологических (клональных) заболеваний, которая характеризуется нарушением воспроизведения одного или нескольких типов клеток крови. Воспроизводящий клетки крови костный мозг при миелодиспластическом синдроме не производит клетки крови в нужном количестве, поэтому у больных возникает анемия, кровоточивость, усталость, одышка или сердечная недостаточность, возрастает риск инфекций.

Входящие в данную группу заболевания отличаются по распространенности, симптоматике, вероятности и предполагаемым срокам трансформации в лейкоз.

Общие сведения

Впервые хроническая анемия, которая сочетается с дисплазией и гиперплазией наиболее интенсивно делящейся популяции клеток костного мозга (эритроидный росток), была описана в 1907 году под названием «псевдоапластическая анемия». Более поздние публикации описывали случаи анемии в сочетании с анизоцитозом (присутствие в крови форменных элементов, которые по размерам не соответствуют норме), гиперплазией эритроидного ростка и дисплазией эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

Анализируя подобные явления, W. H. Barker и С. P. Rhoads в 1938 г. применили термин «рефрактерная анемия».

В 1949 г. J. L. Hamilton-Peterson опубликовал статью, в которой описал больных, страдающих перешедшими в острый миелоидный лейкоз хроническими гематологическими заболеваниями, сочетающимися с анемией. Аналогичные наблюдения были опубликованы в 1953 г. М. Block и соавторами. Выявленные нарушения получили название «предлейкемия». Данное название до сих пор встречается в обиходе.

В 1956 г. появилось принадлежащее S. E. Bjorkman описание развития острого лейкоза у больных хронической рефрактерной анемией, в костном мозге которых присутствовали кольцевые сидеробласты.

Обзор, обобщающий накопившиеся данные по результатам наблюдений за 143 больными с предлейкемией, опубликовали в 1973 г. М. I. Saarni и J. W. Linman. Исследователи исключили из анализа синдром Дауна, иммунодефицитные состояния и случаи, при которых наблюдалось воздействие ионизирующего излучения. Обзор включал описание характерных качественных и количественных изменений крови и костного мозга наблюдаемых пациентов, признаки заболевания и причины смерти. На основании полученных данных исследователи предположили наличие у пациентов самостоятельного заболевания, которое предшествует развитию острого миелоидного лейкоза.

В 1976 г. международная группа исследователей (ФАБ-группа) выделила в отдельную группу дисмиелопоэтические синдромы, к которым отнесла рефрактерную анемию с избытком бластов и хронический миеломоноцитарный лейкоз.

Термин «миелодиспластический синдром» ФАБ-группа предложила в 1982 г. В том же году была создана классификация МДС, которая используется и сейчас (включает уточнения ВОЗ 2001 г.).

В 1992 г. миелодиспластические синдромы включили в МКБ-10 (международную классификацию болезней) как самостоятельную нозологическую единицу.

Распространенность миелодиспластических синдромов составляет в общем 3-5 случаев на 100 000 населения. В большинстве случаев (80%) больные – люди старше 60 лет. У мужчин заболевание наблюдается чаще, чем у женщин, но разница в количестве больных незначительна.

Миелодиспластический синдром у детей – редкое заболевание, составляющее 4% от всех случаев выявленных злокачественных гематологических заболеваний. Частота распространения составляет 1,8 случаев на 1000000 детей от 0 до 14 лет.

Частота миелодиспластических синдромов повышена у людей с некоторыми генетическими аномалиями (синдром Дауна, и др.).

Формы

Поскольку миелодиспластический синдром может возникать без видимых причин (спонтанно) или развиваться в результате использования химиопрепаратов и облучения, выделяют первичный и вторичный МДС.

Согласно франко-американо-британской классификации (ФАБ) выделяют:

• Рефрактерную анемию (рефрактерная — не поддающаяся лечению витаминами и препаратами железа). Аномалии при данном виде заболевания (РА) в основном затрагивают предшественников эритроцитов, а миелобласты в костном мозге составляют менее 5%.
• Рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами (незрелыми ядросодержащими клетками костного мозга, которые являются предшественниками эритроцитов). Миелобласты в костном мозге при РАКС не превышают 5%, но около 15% предшественников эритроцитов являются кольцевыми сидеробластами — аномальными клетками, которые содержат кольцеобразные «отложения» железа, препятствующие эффективному транспорту кислорода.
• Рефрактерную анемию с избытком бластов. При РАИБ количество миелобластов в костном мозге составляет от 5 до 20%.
• Рефрактерную анемию с избытком бластов, которые находятся в стадии трансформации. При РАИБ-T количество миелобластов составляет от 21 до 30%.
• Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ).

РАИБ-T согласно классификации ВОЗ является острым миелоидным лейкозом, а ХММЛ — миелодиспластическим-миелопролиферативным заболеванием.

Согласно классификации ВОЗ, выделяют:

• рефрактерную анемию;
• рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами;
• рефрактерную цитопению с многоростковой дисплазией (РЦМД), при которой содержание бластов не превышает 5%, кольцевых сидеробластов меньше 15 %, но выявляется дисплазия больше чем у 10 % клеток 2 или 3 ростков;
• рефрактерную цитопению с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами, при которой кольцевых сидеробластов больше, чем 15%;
• рефрактерную анемию с избытком бластов РАИБ-I (при количестве бластов от 5 до 9%);
• рефрактерную анемию с избытком бластов РАИБ-II (при количестве бластов от 10 до 19%);
• синдром 5q-, при котором наблюдается изолированная делеция 5q31 и выявляется либо увеличение количества мегакариоцитов с гипосегментированными ядрами, либо их количество не отклоняется от нормы;
• МДС неклассифицированный, при котором отсутствуют палочки Ауэра, в мегакариоцитарном или нейтрофильном ростках выявляется унилинейная дисплазия, а бласты не превышают 5 %.

Причины развития

Точная причина возникновения миелодиспластического синдрома в настоящее время не установлена, но известны факторы, оказывающие влияние на развитие заболевания.

Миелодиспластический синдром идиопатического типа (первичная форма) развивается в 80-90 % случаев. К факторам, провоцирующим его развитие, относят:

• воздействие радиации;
• контакт с пестицидами, органическими растворителями и бензином (воздействие токсинов);
• курение;
• наличие врожденных и наследственных заболеваний (нейрофиброматоз, синдром Дауна, анемия Фанкони);
• прием лекарственных препаратов, которые подавляют иммунитет;
• пожилой возраст.

В 10-20 % случаев миелодиспластический синдром носит вторичный характер. Заболевание развивается под воздействием химиотерапии при лечении других новообразований. Препаратами, которые способны повреждать геном и вызывать последующее развитие МДС, являются:

• алкилирующие агенты (циклофосфан), которые в результате относительной избирательности в отношении опухолевых клеток проникают также в здоровые клетки различных тканей и органов, подавляя их деление;
• ингибиторы топоизомеразы, катализирующие спирализацию и деспирализацию ДНК и оказывающие противоопухолевое действие (топотекан, иринотекан и др.);
• антрациклины, которые являются противоопухолевыми антибиотиками (доксорубицин и др.);
• подофиллотоксины, которые являются противоопухолевыми препаратами растительного происхождения (этопозид).

Вторичный миелодиспластический синдром может также развиться в результате радиотерапии и контакта с токсическими веществами.

Патогенез

Основой патогенеза МДС является происходящая под воздействием повреждающих факторов мутация полипотентной стволовой клетки крови. Благодаря возникшим генетическим аномалиям и феномену гиперметилирования ДНК потомки мутировавшей клетки, обладающие биологическим преимуществом, колонизируют костный мозг путем вытеснения нормальных гемопоэтических клеток (самых ранних предшественников клеток крови).

К особенностям мутации стволовых клеток при миелодиспластическом синдроме относится частичное сохранение потомками мутировавшей клетки способности созревать до зрелых клеток крови. При этом процесс созревания недостаточно эффективен, поэтому в периферической крови количество зрелых клеток уменьшается. Наблюдается также снижение функциональной активности таких клеток.

Гиперклеточность костного мозга в сочетании с периферической цитопенией связана с ускоренным апоптозом (программируемой клеточной гибелью) аномально пролиферирующих (делящихся) клеток костного мозга.

Исследователи отмечают влияние стромального микроокружения (неоформленной соединительной ткани) на развитие патологических копий гемопоэтических клеток, но механизмы вовлечения в патологический процесс стромальной ткани пока недостаточно изучены.

Неэффективный характер процесса кроветворения (гемопоэза) выражается в изменении морфологических признаков гемопоэтических клеток и изменении их архитектоники (клетки меняют расположение внутри костномозговой полости).

Неопластические клетки, образовавшиеся в результате мутации, могут мутировать вторично. В ряде случаев вследствие вторичных мутаций в костном мозге развиваются клоны гемопоэтических клеток, в большей степени потерявшие способность к созреванию, чем при первичной мутации. При этом в костном мозге увеличивается количество бластов (незрелых клеток).

Когда количество бластов превышает 30%, миелодиспластический синдром трансформируется в острый лейкоз. В данной ситуации острый лейкоз является закономерным продолжением течения имеющегося заболевания, а не развитием нового заболевания (аналогично бластному кризу при хроническом миелолейкозе).

Таким образом в результате патологических процессов зрелые клетки крови отличаются опухолевым происхождением, их количество снижено, а функции ослаблены.

Симптомы

Миелодиспластический синдром отличается отсутствием типичной именно для данного заболевания клинической картины. Основные симптомы МДС возникают как последствие дефицита клеток крови одного или нескольких различных видов. К данным симптомам относят:

• Анемию, при которой концентрация гемоглобина в крови меньше 110 г/л, а количество эритроцитов уменьшено.
• Нейтропению, при которой снижается уровень нейтрофилов на 1 мкл крови. У больных повышается восприимчивость к инфекциям, разнообразным бактериям и грибкам в результате снижения иммунитета.
• Тромбоцитопению, для которой характерно снижение количества тромбоцитов ниже 100,000 на 1 мкл крови. Способствует развитию повышенной кровоточивости и проблемам с остановкой кровотечений.

Мужчины переносят анемию хуже, чем женщины.

Анемия у больных проявляется:

• слабостью и постоянным чувством усталости;
• бледностью;
• снижением работоспособности;
• проблемами с концентрацией внимания.

При нарастании анемии больные страдают от:

• учащенного сердцебиения;
• затруднения дыхания;
• сонливости;
• головокружения (вплоть до развития обмороков).

У пожилых пациентов может развиться одышка, стенокардия, нарушения ритма сердца.

При имеющихся поражениях сосудов нижних конечностей боли в ногах возникают даже при ходьбе на небольшие расстояния.

Снижение количества тромбоцитов сопровождается:

• появлением обширных кровоподтеков даже при незначительных ударах;
• носовыми кровотечениями;
• кровоточивостью десен;
• более обильными менструальными кровотечениями у женщин.

При низком количестве лейкоцитов в крови в результате снижения сопротивляемости организма инфекциям миелодиспластический синдром у больных часто сопровождают рецидивирующие:

• кожные инфекции;
• заболевания лор-органов;
• бронхо-легочные инфекции;
• инфекции мочевыводящих путей;
• стоматиты и др.

Диагностика

В большинстве случаев поводом для медицинского осмотра являются жалобы пациента на симптомы, которые связаны с анемией. Диагностика миелодиспластического синдрома включает:

• Изучение анамнеза. Врач должен обратить внимание на наличие семейных форм МДС и других онкологических заболеваний, уточнить длительность имеющегося заболевания и клинико-лабораторные данные начала заболевания (часто дебют заболевания сопровождается одно- или двухлинейной цитопенией, не поддающейся лечению при помощи витаминотерапии и препаратов железа).
• Физикальное обследование, позволяющее с большой долей вероятности выявить характерные для острого лейкоза и других онкологических заболеваний изменения и исключить наличие наследственных форм апластической анемии. Также по степени выраженности геморрагического и анемического синдромов и наличию симптомов интоксикации определяется тяжесть состояния больного.
• Лабораторную диагностику, в процессе которой делается общий клинический анализ крови, морфологическое исследование костного мозга, цитохимическое, цитогенетическое и молекулярногенетическое исследование.

Во время проведения клинического анализа крови:

• определяют уровень гемоглобина;
• проводят вручную подсчет лейкоцитарной формулы;
• выявляют количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, и определяют их морфологические характеристики (размер, форма);
• определяют уровень ретикулоцитов (молодых эритроцитов, которые присутствуют в небольшом количестве в периферической крови).

Чтобы исключить наиболее распространенные виды анемии, проводят биохимический анализ крови, при котором исследуют уровень:

• ЛДГ (лактатдегидрогеназы) и АСТ (аспартатаминотрансферазы), АЛТ (аланинаминотрансферазы), которые повышаются при гемолитической анемии;
• щелочной фосфатазы, повышающийся при заболеваниях костной ткани и снижающийся при анемии;
• мочевины (повышен при лейкозе и др.), креатина и глюкозы;
• витамина В12 ();
• K+, Na+, Ca+, фолиевой кислоты, эритропоэтина.

Миелодиспластический синдром диагностируется на основании пункции костного мозга, которая берется в области передних и задних остей подвздошной кости (4 точки). Из аспирата, взятого в одной точке, изготавливают по 10 мазков. По три мазка из каждой точки окрашивают азур-эозином (по Романовскому-Гимзе).

Анализ миелограммы основан на оценке:

• Клеточности костного мозга (нормоклеточность, гипоклеточность, гиперклеточность).
• Соотношения основных ростков кроветворения (гранулоцитарный, эритроидный, мегакариоцитарный). Может выявиться как нормальный уровень, так и сужение или расширение данного соотношения.
• Клеточного состава, уровня бластных клеток, их морфологической характеристики и принадлежности к определенной клеточной линии.
• Относительного процентного содержания промоноцитов и моноцитов.
• Наличия и относительного процентного содержания кольцевидных сидеробластов (клетки эритроидного ряда).
• Наличия изменения (качественного или количественного) клеточного состава клеток-предшественников (диспоэз), морфологических характеристик этого изменения и степени вовлеченности в патологический процесс ростков кроветворения.

Также в обязательном порядке проводят трепанобиопсию костного мозга, которая выполняется одновременно с пункциями костного мозга под общей анестезией (биоптат берется из верхнего гребня подвздошной кости и помещается в 4% раствор формалина).

Полученный биоптат позволяет:

• более точно определить клеточность;
• выявить ретикулиновые волокна;
• обнаружить наличие атипичного скопления миелоидных предшественников;
• установить точное соотношение ростков кроветворения;
• обнаружить бластные клетки;
• определить степень выраженности диспоэза.

Также в рамках цитогенетического исследования изучаются хромосомные аномалии клеток костного мозга. Выявленные хромосомные нарушения подтверждают наличие патологического клона и подтверждают наличие у пациента МДС.

Лечение

Лечение миелодиспластического синдрома направлено на снижение клинических проявлений заболевания, восстановление нормальных показателей периферической крови и отсрочку трансформации заболевания в острый лейкоз.

Методы лечения подбираются с учетом типа МДС, возраста пациента, наличия сопутствующей патологии и прогностических факторов. В зависимости от данных факторов могут использоваться потенциально излечивающие методы или поддерживающая терапия.

Основой лечения МДС является поддерживающая терапия, включающая:

• Применение гемопоэтических ростовых факторов, которые при воздействии на костный мозг усиливают продукцию ростков кроветворения. В последнее время распространено использование эритропоэтинов (дарбепоэтин, α и β эпоэтины), которые оказывают стимулирующее воздействие на выработку эритроцитов, гранулоцитарных и гранулоцитарно-макрофагальных колониестимулирующих факторов (молграмостим, филграстим), которые стимулируют выработку гранулоцитов, и агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (элтромбопаг, ромиплостим), стимулирующих выработку тромбоцитов. Хотя лечению ростовыми факторами желательно отдавать предпочтение из-за отсутствия риска перегрузки железом, на такую терапию отвечает только 20-30% больных.
• Лечение интеркуррентных (вторичных, присоединившихся) инфекций. Применяется антибактериальная или противогрибковая терапия и др.
• Заместительную терапию компонентами крови, которая уменьшает симптомы анемии. Наиболее значима для пациентов, риск развития ОМЛ у которых незначителен. Частоту переливаний определяют по состоянию больного (от еженедельных переливаний эритроцитарной массы до одного переливания раз в год). Тромбоцитарную массу переливают редко (при наличии опасных для жизни кровотечений или крайне низком количестве тромбоцитов). В результате данной терапии у больных повышается уровень гемоглобина и качество жизни, но существует риск инфекционных осложнений, проблем с иммунной системой и переизбытка железа в организме пациента.

Поскольку накопление в организме избыточного железа может вызвать повреждение органов, необходим лабораторный контроль (ферритин сыворотки), а также применение препаратов, которые связывают и выводят железо из организма (дефероксамин и деферасирокс).

Миелодиспластический синдром у молодых пациентов с высоким риском трансформации МДС в острый лейкоз лечится при помощи интенсивной химиотерапии, позволяющей по максимуму уничтожить патологический клон клеток и добиться длительной ремиссии.

Излечить МДС полностью можно при помощи трансплантации донорских гемопоэтических стволовых клеток. Исход данного метода зависит от HLA-совместимости (совместимости донора и пациента). Существует также риск ранних и поздних осложнений. В настоящее время ведутся исследования методов трансплантации с режимами кондиционирования пониженной интенсивности.

Пациентам, не достигшим 55-летнего возраста и отличающихся высоким или промежуточным 2 риском (шкала IPSS) при невозможности трансплантации стволовых клеток назначают химиотерапию, аналогичную таковой при остром лейкозе. Отрицательной стороной химиотерапии являются:

• побочные эффекты (стоматит, выпадение волос и др.);
• возможный рецидив;
• неблагоприятное воздействие и на здоровые клетки.

При достижении ремиссии восстановление нормальных клеток крови происходит в течение нескольких недель.

Для лечения МДС также применяются иммуносупрессоры:

• антитимоцитарный глобулин (АТГ) и антилимфоцитарный глобулин (АЛГ), применяющиеся для лечения молодых пациентов с непродолжительной по времени трансфузией эритроцитов и наличием антигена HLA-DR15;
• циклоспорин А, наиболее эффективный для лечения пациентов с наличием менее 5% бластных клеток, нормальным кариотипом, гипоклеточным костным мозгом и скоплением лимфоидных клеток в трепанобиоптате.

Поскольку при изучении патогенеза МДС выявлено гиперметилирование промоторной области некоторых генов-онкосупрессоров, для лечения используются также гипометилирующие агенты, вызывающие экспрессию ранее «выключенных» генов.

Пациентам с МДС высокого и промежуточного риска, которым не рекомендуется интенсивная химиотерапия или трансплантация стволовых клеток, для продления жизни назначается инъекционный препарат азацитидин (Вайдаза). Для улучшения качества жизни таких больных могут назначаться низкие дозы цитарабина, но он менее эффективен по сравнению с азацитидином.

Комитетом FDA одобрено применение:

• децитабина (Дакогена) для лечения всех подтипов МДС;
• леналидомида для лечения пациентов с низким или промежуточным -1 риском (в том числе с del(5q)).

Совокупность заболеваний, для которых отличительной чертой является уменьшение одного или нескольких видов клеток в периферической крови (цитопения) и нарушение процессов развития клеток-предшественниц в костном мозге, называется «Миелодиспластический синдром» (МДС). Рефрактерная анемия включена в группу этих заболеваний, и ее наличие может обернуться острым лейкозом.

Миелодиспластический синдром встречается у людей в возрастной категории от шестидесяти лет, но может быть и у тридцатилетних.

Причины мдс

До сих пор не установлено, что же является основным фактором в возникновении миелодиспластического синдрома. Однако, принято считать, что мдс бывает первичным и вторичным. Первичный тип возникает спонтанно, и составляет 80-90% всех случаев патологии, а вторичные встречаются реже, и, как правило, являются осложнениями химиотерапии или следствием наследственной предрасположенности.

Способствующими факторами, оказывающими влияниями на развитие болезни бывают:

• хроническое отравление бензином, пестицидами, органическими растворителями;
• пожилой и старческий возраст;
• действие ионизирующей радиации;
• генетически обусловленные болезни крови.

Что происходит во время мдс

Физиологические процессы работы костного мозга сопровождаются выработкой стволовых клеток, из которых развиваются необходимые компоненты крови. Дисплазия костного мозга приводит к нарушению нормального образования кровяных клеток — эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. В результате этой патологии нарушается процесс созревания стволовых клеток, из-за чего в кровяное русло выходят незрелые клетки, которые не в состоянии справляться со своими функциями.

Типы миелодиспластического синдрома

Согласно классификации, принятой Всемирной организацией охраны здоровья, различают следующие подтипы мдс:

• рефрактерная анемия;
• рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами;
• рефрактерная анемия с избытком бластов;
• рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации;

Признаки рефрактерной анемии

К общим симптомам всех подвидов мдс относятся слабость, повышенная утомляемость, бледность кожи и слизистых оболочек, повышение температуры тела, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям, а также увеличение печени и селезенки.

Анемия Как лечить анемию?

Анемия-Симптомы и Лечение

9 ВОЗМОЖНЫХ ПРИЗНАКОВ АНЕМИИ, НЕЗАМЕТНЫХ НА ПЕРВЫЙ ВЗГЛЯД

Железодефицитная анемия 1

Анемия.Симптомы.Причины.Лечение

Причины анемии - Доктор Комаровский

Железодефицитная анемия | Что делать | Как лечить | Симптомы | беременности | Болезнь | Доктор Фил

О самом главном: Анемия, ком в горле, сосудистые звездочки на лице

Анемия или малокровие можно вылечить народными средствами

Вегетарианство/Анемия/Медленная смерть

Анемия. Симптомы и виды анемии

Чем страшна анемия

Анемия, лечение

О самом главном: Анемия, часто болит живот, сухость во рту

Все о крови. Анемия. Гемоглобин. Ольга Бутакова АКАДЕМИЯ ЗДОРОВЬЯ

Питание при анемии

АНЕМИЯ. КАК ЛЕЧИТЬ. СИМПТОМЫ. АНАЛИЗЫ. ФГС. КАПЕЛЬНИЦА.ТАБЛЕТКИ. ВЫПАДЕНИЕ ВОЛОС #анемия

В 12 -ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

Анемия. Как повысить гемоглобин натуральными средствами?

Торсунов О.Г. О причинах железодефицитной анемии

Для рефрактальной анемии характерно отсутствие лечебного эффекта при употреблении железосодержащих и витаминных препаратов. Анализ крови покажет небольшую дисплазию лишь одного класса кровяных клеток, а в пунктате костного мозга численность бластов будет менее 5 %.

При рефрактерной анемии с сидеробластами будут нарушения только в эритроцитарном ряду кроветворения, а также присутствие более 15% сидеробластов (аномальных эритроцитов с включением гранул железа). Этот вид анемии считается наиболее благоприятным.

Рефрактерная анемия с избытком бластов разделяется на две подгруппы, критерии которых определяются числом бластных клеток в костном мозге. У пациентов первой группы содержание бластов составляет 5-9%, во второй группе – 10-19%.

Рефрактерная анемия с избытком бластных клеток в трансформации характеризуется показателями 5% этих клеток в периферической крови и 20-30% в пунктате костного мозга. Кроме этого, определяются палочки Ауэра в клетках-предшественниках гранулоцитов.

Диагностика мдс

Уточнение диагноза проводят при наличии признаков анемии, а также с помощью лабораторного исследования крови, пункции костного мозга с целью его гистологического и цитологического анализа, а также определение хромосомных патологий в периферической крови путем цитогенетического исследования.

Лечение миелодиспластического синдрома

Единственный способ решить проблему миелодиспластического синдрома – это пересадка костного мозга. Остальные методы направлены на контроль признаков, предотвращение осложнений и улучшение качества жизни пациентов. Выбор схемы интенсивности лечения проводится с учетом возраста больного, а также при сопоставлении риска и пользы. Терапия пациентов с мдс осуществляется онкологом и гематологом. Раннее начало лечения повышает шанс на успешную ремиссии миелодиспластического синдрома.

Низкоинтенсивная терапия нацелена на уменьшение признаков анемии, и включает переливание эритроцитарной массы, тромбоцитов, введение эритропоэтинов. Также используются химиотерапевтические средства в минимальных дозах (Цитарабин, Децитарабин).

Лечение высокой интенсивности соответствует схемам химиотерапии при остром миелобластном лейкозе.

Миелодиспластический синдром: прогноз болезни

Прогностические данные при миелодиспластическом синдроме напрямую будут обуславливаться типом патологии, возрастом больного и его сопутствующими болезнями.

МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ:

механизмы развития, симптомы, лечение

Что такое МДС?

Миелодиспластические синдромы (МДС) представляют собой группу заболеваний с первичным поражением костного мозга, проявляющихся в том, что костный мозг не вырабатывает достаточного количества здоровых клеток крови.

Миелодиспластическими синдромами страдают, главным образом, пожилые люди (возраст большинства больных от 60 до 85 лет), однако ими могут заболеть и люди более молодого возраста (от 30 лет). По типам МДС различаются на первичные (идиопатические) – 80-90% случаев, вторичные (вследствие предшествующей химиотерапии и др. факторов) – 10-20%. Спорадические, фамильные – редко встречаются, но в этом случае надо исключать анемию Фанкони или др. варианты фенотипа с мутаторными генами. 5-летняя выживаемость при МДС не превышает 60%.

За небольшими исключениями, причины возникновения МДС неизвестны. У некоторых людей описан врожденный МДС. Если такой внешний фактор установить невозможно, то заболевание называют «первичным МДС».

Факторами риска первичного МДС считаются контакт с токсинами (бензин, органические растворители, пестициды), ионизирующее излучение, курение, врожденные и наследственные заболевания (анемия Фанкони, тяжелая врожденная нейтропения, синдром Швахмана-Даймонда, анемия Даймонда-Блэкфана), пожилой возраст. Вторичный МДС может развиваться после предшествующей химиотерапии онкологического заболевания (лимфома Ходжкина, рак молочной железы и др.) или после трансплантации клеток крови в результате мутагенного воздействия ряда лекарственных препаратов (мехлоретамин, прокарбазин, хлорамбуцил и др.).

Убедительных данных, свидетельствующих о том, что МДС могут вызывать какие-либо вирусы, отсутствуют, поэтому МДС не может передаваться окружающим людям. Поскольку члены семьи не находятся в группе повышенного риска, они не должны проходить дополнительное обследование.

МДС развивается в результате нарушения нормальной деятельности костного мозга.

Основной функцией костного мозга является выработка клеток крови, к которым относятся эритроциты, тромбоциты и лейкоциты. Каждая из этих клеток после выхода из костного мозга выполняет важные, сохраняющие жизнь, функции. От них зависит обеспечение тканей и органов кислородом (эритроциты), остановка кровотечения (тромбоциты) и защита от инфекций (лейкоциты). В здоровом костном мозге находятся незрелые клетки крови, называемые стволовыми клеткам или клетками-предшественниками которые, по мере необходимости превращаются в зрелые эритроциты, лейкоциты и тромбоциты, выполняющие свои функции.

При МДС эти стволовые клетки могут не достигать зрелости и (или) иметь сокращенный жизненный цикл, погибая в костном мозге до своего выхода в кровь, что приводит к уменьшению количества зрелых циркулирующих клеток крови (так называемая цитопения) и, соответственно, снижению их функции. Кроме того, зрелые клетки крови, циркулирующие в периферической крови, могут неправильно функционировать из-за, так называемой, дисплазии - аномалиях формы или морфологии клеток крови, находящихся в костном мозге и/или периферической крови.

Неспособность костного мозга вырабатывать здоровые зрелые клетки возникает постепенно, а потому пациенты могут длительно страдать от последствий заболевания, таких как анемия, кровоточивость и сниженная сопротивляемость инфекциям. Кроме того, у 30% пациентов МДС может развиваться острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

Клинические проявления МДС

Многие больные на ранних стадиях заболевания не испытывают никаких симптомов, т.к. в крови находится достаточное количество зрелых клеток. Одним из самых характерных симптомов в начале болезни является анемия (пониженное количество эритроцитов, гемоглобина и гематокрита).

Больные, страдающие анемией, обычно испытывают постоянное чувство усталости, слабость, снижение работоспособности, неспособность к концентрации внимания. Лучше переносят анемию женщины, чем мужчины. По мере нарастания анемии присоединяется учащение сердцебиения, затруднение дыхания, сонливость, головокружение. Возможно развитие обмороков. Особенно тяжело анемию переносят пожилые пациенты и люди с заболеваниями сердца и легких: у них может развиться стенокардия (боли в области сердца), инфаркт миокарда, нарасти одышка, снизиться переносимость физических нагрузок, могут развиться нарушения ритма сердца.

При поражении сосудов нижних конечностей усиливаются проявления так называемой перемежающей хромоты (появления болей в ногах при ходьбе на небольшие расстояния). Поэтому часто об изменениях в анализах крови узнают во время обследования по поводу терапевтической патологии .

Часто больные проходят лечение анемии под наблюдением терапевта, который использует с этой целью препараты железа, витамин В12, фолиевую кислоту, но не достигает успеха, т.е. анемия является «рефрактерной» (устойчивой) к этим стандартно применяемым препаратам, что может послужить поводом для консультации врача-гематолога.

Анемия может сопровождаться снижением количества нейтрофилов (нейтропения) и тромбоцитов (тромбоцитопения). Низкое количество лейкоцитов в крови (норма от 4000 до 10000 лейкоцитов в 1 микролитре крови) снижает сопротивляемость организма, прежде всего, к бактериальной инфекции. Больные нередко страдают рецидивирующими кожными инфекциями, инфекциями уха, горла и носа, бронхо-легочным инфекциям (бронхиты, пневмонии) и инфекциями мочевыводящих путей, полости рта (стоматиты) и зубов, сопровождаемые повышением температуры.

При тромбоцитопении (нормальное содержание в крови от 130000 до 450000 тромбоцитов в 1 микролитре крови) у больных отмечается повышенная кровоточивость со склонностью к образованию синяков и возникновение кровотечений даже в результате незначительных ударов и царапин. Для остановки кровотечения даже при небольших порезах может требоваться больше времени, чем обычно. Тяжелая тромбоцитопения, что наблюдается в редких случаях, наступает при уменьшении числа тромбоцитов ниже уровня 20 000 в 1 мкл или 20х10 9 /л и сопровождается кровотечениями.

Кровоподтеки могут быть значительными, некоторые размером с ладонь. Нередкими являются носовые кровотечения, и больные жалуются на кровоточивость десен, например, во время стоматологических процедур, а у женщин могут отмечаться более обильные менструальные кровотечения.

Пациенту с МДС рекомендуется консультироваться с врачом-гематологом прежде, чем обратиться за стоматологической помощью, учитывая риск возникновения кровотечений и инфекций. Более того, по показаниям могут быть назначены лекарственные препараты (профилактический прием антибиотиков, др.).

Диагностика МДС

1.Первым шагом в диагностике МДС является проведение клинического анализа крови путем взятия пробы крови из вены. В пробе крови определяется количество клеток крови (эритроцитов, лейкоцитов и их подтипов, а также тромбоцитов), форма и размер эритроцитов и лейкоцитов.

2. Для исключения наиболее часто встречающихся анемий проводят исследование сыворотки крови, где определяют уровень железа и ферритина (оценка запасов железа в организме), витамина В 12 и фолиевой кислоты, эритропоэтина (белок, который вырабатывается в почках в ответ на низкий уровень содержания кислорода в тканях организма, стимулирует образование эритроцитов в костном мозге).

3.Если причина поражения костного мозга признается вероятной, показано проведение исследования костного мозга. Исследование костного мозга включает исследование аспирата костного мозга (анализ миелограммы, цитологическое исследование), получаемого путем взятия пробы жидкого костного мозга, и трепанобиоптата костного мозга (пробы костной составляющей костного мозга).

В процессе исследования костного мозга определяются:

1) процентное содержание бластов и клеток с признаками дисплазии;

3) хромосомные аномалии, как например, отсутствующие или дополнительные хромосомы в клетках костного мозга. Любые аномалии описываются в отчете о результатах гематологического исследования, а хромосомные аномалии (отсутствие или делеция хромосом, а также наличие измененных или дополнительных хромосом или частей хромосом) включаются в отчет о результатах цитогенетического исследования. В дальнейшем у больных МДС проводятся повторные исследования костного мозга для того, чтобы определить клинический статус МДС с течением времени (ремиссия, стабилизация, прогрессия) и оценить эффект проводимой терапии.

Определение степени тяжести МДС у человека.

На основании полученной информации не только устанавливается диагноз МДС, но и определяется подтип болезни и прогноз течения у конкретного пациента. Для этого разработаны различные системы классификации. Согласно последней из предложенных классификаций, известной под названием «Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)», существует шесть различных подтипов МДС, разделение которых основано на анализе крупных международных баз данных и на лучшем понимании процессов течения болезни.

В прошлом широко применялась франко-американо-британская система классификации (ФАБ-классификация). Некоторые гематологи продолжают пользоваться этой системой и в настоящее время.

ФАБ-классификация была разработана в начале 80-х годов прошлого века группой врачей из Франции, Соединенных Штатов Америки и Великобритании, специализировавшихся на диагностике МДС. Основным критерием в данной классификации являлось процентное содержание бластных клеток в костном мозге, при этом процентное содержание этих клеток менее 2% считалось нормальным для здорового костного мозга. Согласно ФАБ-классификации различаются следующие пять подтипов МДС:

· рефрактерная анемия (РА);

· рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС);

· рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ);

· рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации (РАИБ-Т);

· хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ).

Система классификации ВОЗ для МДС у взрослых больных сохраняет некоторые элементы системы ФАБ-классификации и расширяет категории подтипов МДС. Основные характеристики шести подтипов МДС, различаемых системой классификации ВОЗ, освещены в приведенной ниже таблице.

Заслуживающие внимания изменения в системе классификации ВОЗ, по сравнению с системой ФАБ-классификации, заключаются в следующем:

· разделение подтипа РАИБ на два подтипа;

· исключение ХММЛ как самостоятельного подтипа;

· включение МДС с хромосомной аномалией «синдром 5 q -» как отдельного подтипа;

· исключение подтипа рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации (РАИБ-Т), который в настоящее время рассматривается как подлежащий включению в ОМЛ;

· введение категории «МДС неклассифицируемый».

Рефрактерная анемия (РА). Больные этой категории страдают анемией, которая не отвечает на лечение препаратами железа или витаминами, то есть является рефрактерной по отношению к такому лечению. Анемия может сопровождаться тромбоцитопенией и нейтропенией легкой или средней тяжести.

Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС). У больных с данным видом анемии отмечается дисплазия только в эритроидном ряду. Сидеробласты – это клетки эритроидного ряда, содержащие гранулы железа; кольцевые сидеробласты являются аномальными. Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами или без них (РАКС) считается наиболее доброкачественным подтипом в системе классификации ВОЗ.

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД). В эту категорию включаются больные, страдающие рефрактерной цитопенией (устойчивым низким количеством клеток крови какого-либо типа, например, рефрактерной нейтропенией или рефрактерной тромбоцитопенией) и имеющие минимальную дисплазию, по меньшей мере, в двух типах клеток крови, а также количество бластов 5% и менее, либо количество кольцевых сидеробластов менее 15%. Если количество кольцевых сидеробластов у больного с РЦМД превышает 15%, ставится диагноз РСМД-КС.

Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ). Эта категория делится на две подкатегории, которые различаются количеством бластов в костном мозге. У больных, имеющих РАИБ-1, количество бластов составляет от 5% до 9%, а у больных с РАИБ-2 – от 10% до 19%.

Миелодиспластический синдром/миелопролиферативное заболевание (МДС/МПЗ). Больные с МДС/МПЗ включают тех, которые страдают хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ), который является отдельной категорией в системе ФАБ-классификации.

5 q - (5 q минус) синдром. Синдром 5 q -, в настоящее время выделяемый в отдельный подтип МДС, впервые был описан более 30 лет тому назад. Название этого синдрома связано с хромосомой номер 5, а именно с хромосомной аномалией (делецией) в длинном плече ( q ) хромосомы 5. Делеция в пределах длинного плеча хромосомы N о 5 является единственной хромосомной аномалией у больных МДС с диагнозом «синдром 5 q -».

Обычно этот синдром наблюдается у женщин среднего возраста, как правило, в возрасте 65 лет, и сопровождается анемией легкой или средней тяжести, низким количеством лейкоцитов (лейкопения) и зачастую нормальным или повышенным количеством тромбоцитов. Синдром 5 q - характеризуется благоприятным прогнозом, длительностью жизни более пяти лет со времени постановки диагноза (критерий, принятый в медицине для оценки тяжести заболевания).

Неклассифицируемый МДС. Данная категория включает больных с цитопенией в одном типе клеток крови (например, тромбопенией или нейтропенией) и какими-либо необычными характеристиками (например, фиброзом костного мозга), не более 1%- 2% всех случаев МДС.

Еще одной системой, используемой для характеристики активности МДС и составления прогноза для пациента, является Международная прогностическая балльная система ( IPSS ).

Для оценки степени тяжести МДС используется Международная прогностическая балльная система ( IPSS ), заболевание оценивается в баллах, исходя из опасности, которую оно представляет для больного, то есть времени вероятного прогрессирования болезни или ее трансформации в ОМЛ. Прогностический балл определяется на основании процентного содержания бластов, присутствующих в костном мозге, результатов цитогенетического исследования, а также показателей количества клеток крови и других результатов анализа крови.

Прогностический балл определяется путем сложения индивидуальных балов по процентному содержанию бластов, по результатам цитогенетического исследования и анализов крови и используется для оценки исхода болезни для больного МДС. Прогностический балл показывает, к какой из групп риска относится больной.

Лечение МДС

Целями лечения являются восстановление показателей периферической крови, уменьшение клинических проявлений МДС, снижение зависимости от переливаний компонентов крови, отсрочка трансформации в ОМЛ, увеличение продолжительности жизни, улучшение качества жизни пациентов.

Методы лечения пациентов с МДС зависят от типа заболевания, прогностических факторов, возраста больного, а также сопутствующей патологии и могут подразделяться на потенциально излечивающие терапевтические методы и поддерживающую терапию.

Поддерживающая и симптоматическая терапия

Основу лечения МДС составляет поддерживающая терапия, которая включает применение ростовых факторов, лечение интеркуррентных инфекций и заместительную терапию компонентами крови.

Одним из аспектов поддерживающей терапии пациентов с МДС является применение гемопоэтических ростовых факторов, которые воздействуют на костный мозг, усиливая продукцию одного или нескольких ростков кроветворения. В последние годы появилось несколько человеческих рекомбинантных ростовых факторов, включающих эритропоэтины (ЭПО: эпоэтины α и β, дарбепоэтин), гарнулоцитарные и гранулоцитарно-макрофагальные колониестимулирующие факторы (Г-КСФ и ГМ-КСФ: филграстим, молграмостим), агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим, элтромбопаг), которые стимулируют выработку эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов соответственно. На лечение ростовыми факторами, приводящее к снижению необходимости в заместительной терапии, отвечают только 20-30% пациентов с МДС. Прогностическими факторами ответа на терапию являются исходный уровень ЭПО, выраженность трансфузионной потребности, длительность заболевания, тип заболевания по классификации FAB или ВОЗ, группа риса по шкале IPSS .

Несмотря на то, что стоимость терапии гемопоэтическими факторами роста в 3-4 раза превышает стоимость трансфузионной терапии, первая остается предпочтительным видом лечения. Успешное лечение гемопоэтическими ростовыми факторами позволяет избежать или, в некоторых случаях, снизить потребность в многократных трансфузиях компонентов крови и сопутствующий риск перегрузки железом.

В основе поддерживающей терапии пациентов с МДС лежит заместительная терапия компонентами крови. У пациентов с низким риском развития ОМЛ анемия может быть основной клинически значимой проблемой. Заместительная терапия облегчает симптомы анемии и, следовательно, является важным методом лечения. Частота переливаний зависит от состояния больного, тяжести анемии, а также сопутствующей патологии. Некоторые больные могут нуждаться в переливаниях эритроцитарной массы каждые одну-две недели, в то время как другим может быть достаточно всего лишь одного переливания каждые шесть-двенадцать недель. Результатом заместительной терапии является повышение уровня гемоглобина, которое, как показывают исследования, имеет положительную корреляцию с показателем качества жизни. Переливание тромбоцитарной массы проводятся редко и только в тех случаях, когда количество тромбоцитов крайне низкое и/или имеются опасные для жизни кровотечения. Однако преимущества трансфузионной терапии следует сопоставлять с риском инфекционных осложнений, иммунологических побочных эффектов, а также перегрузки организма пациента железом.

Накопление в организме избыточного железа представляет собой серьезную клиническую проблему, которая, если ее не решать, может привести к повреждению органов. Повторные переливания эритроцитов, содержащих железо в составе гемоглобина, приводят к депонированию избытка железа в клетках ретикулоэндотелиальной системы, прежде всего в печени, селезенке, железах внутренней секреции и сердце, а также в небольшом количестве в тканях мозга или скелетных мышцах. Поэтому главными осложнениями перегрузки железом являются заболевания сердца, печени и эндокринные нарушения. С целью профилактики перегрузки организма железом используется лабораторный контроль за его запасами (ферритин сыворотки), а также препараты, которые хелатируют, или связывают железо, способствуют его выводу из организма.

В настоящее время имеются два препарата для борьбы с перенасыщением железом у больных, зависящих от переливания крови - дефероксамин и деферасирокс.

Препарат дефероксамин (Десферал) задерживает токсическое действие накопления избыточного количества железа в организме. Он назначается в дополнение к переливанию крови и вводится посредством инъекции обычно 3-7 раз в неделю. Некоторые больные получают подкожные инъекции препарата 2 раза в день. Препарат деферасирокс (Эксиджад), хелатор, принимается перорально. Лечение этими препаратами следует начинать пациентам, получившим 20-30 единиц донорских эритроцитов, которым предстоит постоянная трансфузионная терапия, а также пациентам с уровнем ферритина сыворотки крови, постоянно превышающим 1000 мкг/л.

Потенциально излечивающие терапевтические методы

Для контроля над симптомами болезни или излечения МДС у молодых пациентов МДС высокого риска применяют интенсивную химиотерапию, чтобы максимально уничтожить клон патологических клеток и достигнуть длительной ремиссии.

Пациентам моложе 55 лет с МДС высокого или промежуточного 2 риска по шкале IPSS , не имеющим возможности трансплантации стволовых клеток, может подойти химиотерапия аналогичная той, что применяется для лечения ОМЛ. Данный метод лечения имеет значительные побочные эффекты, такие как выпадение волос, появление стоматита ротовой полости, тошнота, рвота, появление жидкого стула. Кроме этих побочных явлений, химиотерапия оказывает неблагоприятное воздействие на здоровые клетки наряду с клетками, подвергшимися диспластическим воздействиям, что требует длительного пребывания в условиях гематологического отделения. В это время пациенту производятся переливания эритроцитарной и тромбоцитарной массы, назначаются антибактериальные препараты для борьбы с инфекцией. Если индукционная химиотерапия обеспечивает адекватный контроль над патологическими клетками (состояние ремиссии), то восстановление нормальных клеток крови должно начаться в течение нескольких недель. К сожалению, вероятность контроля МДС с помощью индукционной химиотерапии составляет около 30%. Даже в случаях успешного лечения болезнь может возвращаться - рецидивировать.

1. Единственным известным методом лечения, способным излечить МДС, является трансплантация аллогенных (донорских) гемопоэтических стволовых клеток. Следует иметь в виду, что это сложная процедура, связанная с риском ранних и поздних осложнений. Исход лечения зависит от степени совместимости ( HLA -совместимости) донора и пациента (реципиента), а также от доступности подходящих донорских клеток (наличие совместимых кровных братьев и/или сестер, доступность банка доноров). Таким образом, есть строгие показания и противопоказания для данного вида лечения: оно подходит для тех случаев, когда пациенты в состоянии перенести трансплантацию стволовых клеток и имеют подходящего донора. Недавно предложенные методы трансплантации с режимами кондиционирования пониженной интенсивности имели определенный успех у пациентов с МДС старше 55 лет. Исследования в этой области продолжаются.

2. Участие иммунных механизмов в развитии патологии костного мозга при МДС стало причиной разработки методов лечения с применением иммуносупрессоров. Из этой группы препаратов в лечении МДС используются антитимоцитарный глобулин (АТГ) и антилимфоцитарный глобулин (АЛГ) и циклоспорин А. Лечение АЛГ/АТГ более эффективно у пациентов молодого возраста с наличием антигена HLA - DR 15, получавших трансфузии эритроцитов в течение непродолжительного времени. Такое лечение позволяет добиться независимости от переливаний эритроцитов у 33% пациентов; у 56% пациентов с тяжелой тромбоцитопенией наблюдалось значительное повышение уровня тромбоцитов, а у 44% пациентов с нейтропенией уровень нейтрофилов повысился более 1х10 9 /л. Циклоспорин А оказался наиболее эффективным у пациентов, имеющих менее 5% бластных клеток в костном мозге, нормальный кариотип, гипоклеточный костный мозг и скопления лимфоидных клеток в трепанобиоптате.

3. Изучение механизмов развития МДС, предпринятое в последние годы показало, что для данной патологии характерно гиперметилирование промоторной области некоторых генов-онкосупрессоров, что приводит к «молчанию» этих генов и пролиферации опухолевых клеток и трансформации в ОМЛ. На основе этих знаний были разработаны так называемые гипометилирующие агенты, которые содействуют гипометилированию ДНК, вызывая экспрессию ранее «выключенных» генов.

В мае 2004 года Управление США по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами ( Food and Drug Administranion , FDA ) выдало разрешение на применение инъекционного препарата азацитидин (Вайдаза) для лечения всех типов МДС. В РФ препарат был одобрен к применению в 2010 году для лечения МДС, ОМЛ И ХММЛ. Результаты исследования показали, что азацитидин достоверно продлевает жизнь пациентам с миелодиспластическим синдромом (МДС) промежуточного и высокого риска, а также с острым миелоидным лейкозом 20-30% бластов (ранее относился к МДС высокого риска), которым не показана трансплантация стволовых клеток/интенсивная химиотерапия.

Согласно принятым в России протоколам, лечение пациентов МДС промежуточного-2/высокого риска и ОМЛ, которые не подходят для интенсивной химиотерапии, осуществляется низкими дозами цитарабина и/или с помощью поддерживающей терапии. Такое лечение позволяет облегчить симптомы болезни, улучшить качество жизни пациентов, но не имеет других существенных преимуществ в сравнении с естественным течением болезни. В то же время продолжительность жизни пациентов с МДС высокого риска, получающих азацитидин, увеличивается в 3 раза по сравнению с принятым лечением. При этом различия группы азацитидина с группами поддерживающей терапии и низких доз цитарабина статистически достоверны (р=0,045), независимо от возраста или кариотипа (анализ данных исследования III фазы AZA -001)

Азацитидин увеличивает количество больных МДС, не нуждающихся в гемотрансфузиях, в 4 раза. Кроме того, азацитидин показан в качестве временной терапии у пациентов, ожидающих донора для трансплантации (рекомендации по терапии МДС, NCCN , 2010).

К нежелательным явлениям 3-4 степени, развивающимся на фоне лечения азацитидином, относятся гематологические (71.4%), включая тромбоцитопению (85%), нейтропению (91%) и анемию (57%). Фебрильная нейтропения встречалась у 8.0% пациентов, крайне редко (<2%) регистрировались нейтропенический сепсис, пневмония, тромбоцитопения и геморрагические нежелательные явления.

Азацитидин вводится подкожно 75 мг/м 2 1 р/день 7 дней через 21 день (цикл), не менее 6 циклов. Он имеет благоприятный профиль безопасности и может применяться амбулаторно.

В мае 2006 года комитет FDA одобрил применение для лечения всех подтипов МДС еще одного гипометилирующего препарата – децитабина (Дакогена). К применению для лечения МДС в РФ препарат был одобрен в 2006 году.

В открытом рандомизированном исследовании III фазы с участием 170 пациентов, сравнивавших децитабин с поддерживающей терапией, частота достижения ремиссии составила 17%, гематологическое улучшение было отмечено еще у 13% пациентов. Децитабина уменьшает риск трансформации в лейкоз и у пациентов, которые достигают ответа, увеличивает выживаемость. Вероятность трансформации в острый миелоидный лейкоз или смерти была в 1,68 раза выше в группе поддерживающей терапии по сравнению с группой с применением децитабина.

При проведении терапии децитабином наиболее частыми были следующие побочные эффекты: нейтропения-90%, тромбоцитопения-89%, анемия-82%, лихорадка -53%, тошнота-42%.

Децитабин вводится внутривенно (15 мг/м2 путем 3-часовой внутривенной инфузии каждые 8 часов в течение 3 последовательных дней каждые 6 недель на протяжении 10 циклов).

Терапия как азацитидином, так и децитабином должна проходить под контролем врача-гематолога, имеющего опыт лечения больных МДС и ОМЛ.

4. В декабре 2005 года FDA США одобрило применение иммуномодулирующего препарата леналидомид для лечения пациентов из группы низкого или промежуточного -1 риска с МДС, в том числе с del (5 q ). Препарат применяется перорально в капсулах, обладает иммуномодулирующим, антиангиогенным и противоопухолевым эффектом. Вместе с этим у него отсутствует нейротоксичность, свойственная другим препаратам из данной химической группы. Частота достижения ремиссии на фоне лечения леналидомидом составила 83% у пациентов с клональной интерстициальной делецией хромосомы 5 q 31.1, в то время как у пациентов с нормальным кариотипом частота достижения ремиссии составила 57%, а у пациентов с другими аномалиями кариотипа – 12%. В исследовании II фазы с участием 146 пациентов с МДС низкого или промежуточного 1 риска с del (5 q 31), нуждающихся в постоянной трансфузионной терапии, 64% пациентов перестали нуждаться в трансфузиях. Частота достижения трансфузионной независимости была выше среди пациентов с изолированной del (5 q ) (69%), чем у остальных пациентов (49%; Р=0,003).

В феврале 2012 файл по леналидомиду был принят в Европейском Медицинском Агентстве для регистрации этого показания – «для лечения пациентов с МДС низкого/промежуточного-1 риска, вариант трансфузионно зависимой анемии с del (5 q ) с/без других цитогенетических аномалий» .

Таким образом, миелодиспластические синдромы (МДС) представляют собой гетерогенную группу заболеваний костного мозга, для которых характерен неэффективный гемопоэз и различная степень риска трансформации в острый лейкоз. Диагностика МДС может представлять трудность, ввиду наличия у них общих черт с другими гематологическими заболеваниями, включая ОМЛ, апластическую анемию и наследственную сидеробластную анемию. Исследования, направленные на раскрытие механизмов болезни, которые ведут к возникновению МДС, помогают нам лучше понять МДС. Не менее важным является то, что лучшее понимание механизмов болезни ведет к созданию новых препаратов для лечения различных подтипов МДС у больных, относящихся к различным группам риска.

Лишь недавно лечение МДС вышло за рамки поддерживающей терапии, проводившейся с целью облегчения симптомов. Единственным потенциально излечивающим методом терапии МДС является аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток, которая, однако, возможна не во всех случаях.

В последние годы на основе изучения патогенеза данной патологии разрабатывается большое количество лекарственных препаратов, часть из которых найдет свое место в лечении МДС. В качестве примеров можно привести ингибитор ангиогенеза бевацизумаб (Авастин), ингибитор цитокинов инфликсимаб (Ремикейд), ингибиторы деацетилазы, гистонов -вальпроевая кислота и вориностат, многие другие. Научные данные позволяют полагать, что комбинированная терапия препаратами с различными механизмами действия приведет к искомой эффективности лечения.

Но, какая бы терапевтическая стратегия в конечном итоге не выбиралась, в ней должны учитываться решение пациента.

Существует целая группа заболеваний, которая характеризуется снижением концентрации всех форменных элементов крови. Данные патологии объединены в миелодиспластический синдром (МДС). Эта проблема обусловлена снижением продукции клеток костным мозгом. К заболеванию предрасположены люди пожилого возраста, а также пациенты, проходящие химиотерапевтическое лечение. Недуг опасен тем, что может трансформироваться в лейкоз – рак крови.

Классификация синдрома

Принято разделять первичную и вторичную патологии. Последняя отличается худшим прогнозом и большей устойчивостью к лечению. Это связано с тем, что дисплазия в таких случаях возникает в ответ на применение цитостатиков и других химиотерапевтических агентов, имеющих среди побочных эффектов угнетение функции костного мозга. Первичный синдром лучше поддается терапии и возникает идиопатически.

Принята классификация, которая делит миелодисплазию на несколько типов:

1. Рефрактерная анемия представляет собой явление, сопровождающееся снижением количества красных клеток крови, которое имеет устойчивый характер. При этом бласты в анализе отсутствуют либо определяются в небольшом количестве. Подобное состояние сохраняется до полугода.
2. Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами также отличается устойчивостью. При данной проблеме в анализах крови определяются клетки с аномальным расположением гранул железа. В костном мозге выявляют изменение эритроидного отростка.
3. Малокровие с многолинейной дисплазией сопровождается только увеличением содержания моноцитов – специфических клеток иммунной системы. Количество бластов в анализах крови незначительное, растущие структуры появляются и в костном мозге. При этом дисплазия отмечается только в одной миелоидной линии.
4. Рефрактерная анемия с избытком бластов-1 характеризуется наличием в анализах палочек Ауэра – своеобразных белковых включений в моноцитах. Они имеют красный цвет при специфическом окрашивании. Количество бластов превышает 5%. В костном мозге отмечается дисплазия нескольких клеточных линий. Тельца Ауэра при этом обнаруживаются только в образцах крови.
5. При устойчивом малокровии с избытком бластов-2 отмечается цитопения. Количество растущих несозревших клеток достигает 19%. При данной проблеме палочки Ауэра выявляются уже в костном мозге.
6. Миелодиспластический синдром, ассоциированный с патологией 5 хромосомы, характеризуется тромбоцитозом на фоне анемии. Отмечается также наличие миелобластных клеток, количество которых превышает 5%. Специфическая черта – перестройка генетического материала, сопровождающаяся частичной его утратой.
7. Неклассифицируемый миелопатический синдром не отличается специфическими признаками. Выявляется лишь дисплазия гранулоцитарного ростка.

Симптомы патологии

Клиническая картина заболевания зачастую нехарактерна. Для нарушения гемопоэза характерно долгое латентное течение. Панцитопения, или снижение концентрации клеток крови, во многих случаях является случайной находкой при прохождении пациентом диспансеризации. Проявления МДС зависят от степени выраженности нарушений синтеза клеток костным мозгом. Классические симптомы болезни:

1. Общая слабость и плохая переносимость физических нагрузок.
2. Появление одышки сначала во время активности, а позднее и в покое. Это обусловлено снижением концентрации эритроцитов, одна из функций которых заключается в переносе кислорода к тканям.
3. Развитие головокружения и обморочные состояния. Обусловлены как общей слабостью и истощенностью организма, так и дыхательной недостаточностью.
4. На более поздних стадиях у пациентов выявляется повышенный риск кровотечений. Формируются петехии, а также гематомы на месте незначительных травм.
5. Когда происходит развитие панцитопении, снижается и иммунная защита. Это сопровождается постоянными вирусными заболеваниями, возникновением инфекционных поражений ротовой полости, гортани и легких. В самых тяжелых случаях процесс приобретает генерализованный характер и развивается сепсис.

Причины возникновения

Идиопатический тип недуга, то есть первичное заболевание, формируется в 85% случаев. Миелодиспластический синдром провоцируется следующими факторами:

1. Воздействие радиации, а также контакт с канцерогенными веществами – растворителями, пестицидами и т. д. Эти соединения обладают свойством угнетать работу костного мозга.
2. Наличие врожденных наследственных заболеваний, способных пагубно влиять на гемопоэз.
3. Прием лекарственных средств, угнетающих работу иммунной системы. К данной категории относятся вещества, применяемые в трансплантологии и лечении ревматоидных проблем.
4. Пожилой возраст также является фактором, увеличивающим вероятность развития миелодиспластического синдрома. Это связано с накоплением в течение жизни генетических ошибок, способных привести к нарушению работы костного мозга.

К причинам, вызывающим вторичный МДС, относят химиотерапевтическое лечение «Циклоспорином», «Доксорубицином» и другими препаратами, а также применение ионизирующей радиации при борьбе с новообразованиями. Угнетение миелопоэза – распространенное и опасное осложнение в онкологии.

Диагностика

Обследование начинают со сбора анамнеза. При наличии у пациента жалоб на недомогание и общую слабость потребуется проведение анализов крови. Выявление в тестах снижения концентрации эритроцитов, а также панцитопении указывает на диагноз, связанный с нарушением гемопоэза. Лабораторные исследования играют ключевую роль в подтверждении миелодиспластических процессов. Они позволяют выявить наличие бластных, то есть растущих клеток, которые и указывают на формирование проблемы. Обследование включает и физикальный осмотр, в процессе которого обнаруживаются бледность слизистых оболочек и петехии на коже.

Применяются и визуальные методы, такие как ультразвук, который позволяет сделать фото внутренних органов. В тяжелых случаях на УЗИ обнаруживают увеличение размеров печени и селезенки.

Ключевым исследованием в диагностике лейкоза и миелодиспластического синдрома является биопсия костного мозга. Это довольно болезненная процедура, которая производится при помощи специальных игл. Полученный образец подвергается морфологическому анализу. В микропрепаратах обнаруживают бласты, тельца Ауэра, изменение соотношения клеток эритроидного ряда и другие отклонения. На основании результатов данного теста болезнь классифицируют.

При этом важно учитывать, что зачастую даже стандартное гистологическое исследование не дает точного результата. Это связано с необходимостью типирования находящихся в образце клеток. Подобная дифференциация имеет важное прогностическое значение, а также влияет на тактику лечения недуга. С этой целью требуется использование наиболее современных методов, например, проточной цитометрии. Данная техника активно применяется в развитых странах для диагностики онкологических процессов в костном мозге, лимфатической системе и крови.

Иммунофенотипирование позволяет различать клоны клеток. Причем анализ способен дифференцировать как бласты, так и зрелые структуры. Специфического маркера, указывающего на возникновение миелодиспластического синдрома, на сегодняшний день нет. Однако существуют комбинации параметров, используемых при проточной цитометрии, которые позволяют с высокой точностью определить не только наличие патологического процесса, но и выявить его тип. Такой анализ полезен и тем, что обладает высокой чувствительностью. Он помогает поставить диагноз в наиболее сложных случаях, например, у пациентов, страдающих от миелопатии, лишенной специфических маркеров или лабораторных признаков.

Методы лечения

Клинические рекомендации при миелодиспластическом синдроме зависят от типа заболевания, его причины и состояния пациента на момент постановки диагноза. Тактика борьбы с недугом определяется врачом. Основной задачей является облегчение состояния человека. Поскольку классическим проявлением проблемы считается угнетение работы костного мозга, применяются средства для его стимуляции. Например, «Эритропоэтин» относится к препаратам, усиливающим кроветворение. Это способствует устранению анемии и связанных с ней гипоксических явлений. В числе рекомендаций при борьбе с МДС и такой медикамент, как «Ревлимид», который является эффективным иммуностимулятором. Он провоцирует активное производство иммунных клеток, что улучшает дальнейший прогноз заболевания.

Лечение миелодиспластического синдрома предполагает также борьбу с секундарной микрофлорой. Поскольку при панцитопении защитные силы организма ослабевают, оправдано использование антибиотиков широкого спектра действия. Это позволяет профилактировать сепсис.

Чтобы повысить содержание форменных элементов крови, применяется заместительная терапия. Она значительно улучшает лабораторные показатели и состояние пациента за короткий срок. Уменьшаются проявления малокровия или панцитопении. Переливание крови оправдано в наиболее тяжелых случаях, когда добиться выраженного эффекта при применении стимуляторов гемопоэза не удается.

На сегодняшний день методом выбора в борьбе с МДС является трансплантация стволовых клеток. Она позволяет восстановить нормальную работу костного мозга и значительно улучшает состояние пациентов. Основную проблему при этом составляет поиск доноров.

Прогноз при миелодиспластическом синдроме

Исход недуга зависит от причины его возникновения и состояния больного. Проблема опасна тем, что может трансформироваться в онкологический процесс – острый лейкоз, излечение которого не всегда возможно. Прогноз при миелодиспластическом синдроме, как правило, осторожный. Идиопатический процесс гораздо лучше отвечает на терапию, чем вторичная проблема. Чем раньше МДС обнаружен, тем выше шанс на выздоровление.